胆道癌是一类罕见的恶性肿瘤。根治性手术切除是治愈性方法。试验结果表明，术后卡培他滨辅助治疗是切除术后的标准治疗方案。但试验和真实世界可能有一些差异。试验中的结果能否在真实世界中呈现？一项发表在 Ther Adv Med Oncol 的真实世界研究探索了可切除胆道癌患者的治疗方案和疗效[1]。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
研究介绍
胆道癌(BTC)是一类罕见的恶性肿瘤，包括胆管癌(CC)、胆囊癌(GBC)和壶腹部肿瘤。根据胆管癌的位置，胆管癌可进一步细分为肝内胆管癌(IHCC)和肝外胆管癌(EHCC)[2]。对于确诊为 BTC 的患者，根治性手术切除和阴性肿瘤边缘(RO 切除)是治愈性治疗选择。然而，手术通常很复杂，会发现微观或宏观肿瘤边缘呈阳性(R1 或 R2 切除)，复发率仍然很高。此外，GBC 患者通常在因其他原因(例如疑似胆结石疾病)行胆囊切除术时偶尔被诊断出来，并建议进行重复肿瘤切除术(ROR)以实现最佳的边缘清除和淋巴结评估。根据 2019 年发表的Ⅲ期随机化 BILCAP 试验结果，6 个月卡培他滨辅助化疗是 R0 或 R1 切除术后患者的标准治疗。术后放疗也可能对特定患者发挥作用，特别是对于R1 切除或淋巴结阳性疾病EHCC 和GBC 患者[3,4]。在临床实践中，这种对可切除 BTCs 的多模式治疗方法并不总是可行的。了解现实世界中治疗失败的比例和原因对于改善患者的治疗结果和设计新方法非常重要。这方面的数据仍然很少，我们旨在回顾加拿大不列颠哥伦比亚省可切除 BTCs 患者在现实世界中的结果和体验。
研究方法
研究人员对 BC 省级癌症数据库进行了一项基于人群的回顾性审查。纳入标准为 2005 年至 2019 年期间诊断出可切除 CC 或 GBC 的 18 岁或以上的患者。排除标准包括诊断出不可切除或转移性疾病、国外诊断、无组织学确认、诊断为癌症或原发病未知或已确认其他原发病或无分期或治疗的可用信息。符合条件的患者的数据收集是使用医院的电子健康记录进行的。该研究已获得当地研究伦理委员会的批准(批准号 H21-02936)，所有患者数据均已匿名化。
使用频率(%，分类变量)和中位数（连续变量）来表示人口统计数据、基线特征和接受的治疗，并使用χ2 检验进行比较。根据 Kaplan-Meier 方法计算中位总生存期(OS)。使用对数秩检验和单变量 Cox 比例风险模型比较治疗组，以生成风险比(HR)和相应的 95%置信区间(Cl),p 值小于 0.05 被认为具有显著性。随后使用逐步前向选择程序(输入的 p 值为 0.05)对所有单变量显著的人口统计学、肿瘤或治疗相关参数建立多变量 Cox 比例风险模型。使用 IBM SPSS 版本 28 进行统计分析。
研究结果
患者特征
BC 省癌症数据库发现，2005 年至 2019 年期间有 1672 例患者被诊断患有 CC 或肝腺癌的患者。排除已确诊其他原发性癌症或原发性癌症不明的患者(150 例患者)，以及缺乏诊断、分期或治疗信息的患者(250 例患者)。最常见的排除分析原因是存在不可切除或转移性疾病(n=676)。
总共确定了 594 例患者，其中 416 例(70%)出现疾病复发。基线特征总结于表 1。几乎一半的患者(44.3%)在 2015 年至 2019 年期间接受过治疗。IHCC、GBC 和EHCC 分别占 21.9%、44.1%和 34.0%。大多数患者患有 2 期或 3 期疾病(分别为 42.2%和 40.8%)。
表 1 全研究队列 594 例患者的基线特征（IHCC、GBC 和 EHCC）
GBC 患者的 ROR
大多数 GBCs(96%)是偶然诊断出来的，分别为 2 期(38.3%)或 3 期(49.2%)。78.7%的患者接受了 R0 切除术。45%的 GBCs 患者接受了 ROR 手术。接受 ROR 手术的患者比例逐年增加，从 2005 年至 2009 年的 36.1%和 2010 年至 2014 年的 39.7%增加到 2015 年至 2019 年的 53.8%(p=0.04)。接受 ROR 手术的患者比未接受 ROR 手术的患者更年轻(中位年龄分别为 65 岁和 75 岁，p<0.01)，根据最终病理分期判断病情更晚期(3 期，分别为 61.3%和 41.0%，p=0.02)。未进行 ROR 的最常见原因是初次胆囊切除术和计划再次切除之间的间隔中疾病进展(27.4%)。在接受 ROR 的患者中，64.4%被发现有残留疾病。接受 ROR的患者中，有更高比例的患者实现了 RO 切除(分别为 86.0%和 72.5%，p=0.01)，并接受了辅助治疗(分别为 34.4%和 7.0%，p<0.01)。
辅助治疗
在 2005 年至 2019 年的整个队列中，24.6%的患者接受了辅助化疗。然而，2017 年 BILCAP 试验结果公布后，有更大比例的患者接受了辅助化疗(163 例患者中的 51%)。
在这些患者中，辅助治疗包括卡培他滨(86%)、吉西他滨(4%)、顺铂和吉西他滨(5%)或放化疗(4%)。未接受辅助治疗的常见原因包括年龄或合并症(23.9%)、术后并发症(18.3%)、疾病进展(16.9%)和患者偏好 (16.9%)。整个队列中只有三例患者接受了辅助放化疗，都是 GBC 患者。
在接受辅助化疗的患者中，2017 年后接受治疗的 78 例患者中有 31.3%未完成所有计划的化疗周期。未完成化疗的最常见原因是不耐受(55%)或疾病进展(45%)。在这个更为现代的群体中，只有 25%的患者进行了完全(R0)切除并完成了辅助化疗。
生存结果
整个队列的中位 OS 为 27.6 个月(95%Cl:25.2-30.0 个月)。IHCC 患者的中位 OS 最长(37.3 个月， 95%Cl:21.8-52.9 个月)，GBC 患者的中位 OS 为 25.9 个月(95%Cl:22.3-29.5 个月)，EHCC 患者的中位 OS 为 25.6 个月(95%Cl:22.0-29.2 个月)。2015 年之前和之后接受治疗的患者生存率无显著差异(p=0.932)。 1、2、3 和 4 期疾病患者的中位 OS 分别为 56.6、26.5、22.6 和 6.0 个月。图 1 显示了病理 1-3 期患者切 除后的生存情况。
图 1. 术后患者的生存
在整个队列中，77%的患者实现了 R0 切除，IHCC、GBC 和 EHCC 组之间的 R0 切除率没有显著差异 (p=0.34)(表 1)。阴性手术切缘患者的 OS 明显更好(p<0.01)。接受 R0 和 R1 切除的患者术后中位 OS 分别为 31.6 个月和 18.0 个月(HR:0.43,95%Cl:0.35-0.53)。
对于 GBC 患者，接受 ROR 治疗的患者中位 OS 明显长于未接受 ROR 治疗的患者(29.4 个月 vs.19.0 个月)(HR:0.55，95%Cl:0.41-0.73)。
此外，无论是 ROR 后残留疾病(28.4 个月，HR:0.57，95%CI:0.37-0.87)还是未残留疾病(48.4 个月，HR:0.53， 95%Cl:0.29-0.94)的患者，与未接受 ROR 的患者(19.0 个月)相比，生存率均有所提高(图 2)。多变量分析 显示，病理分期、R0 切除和 ROR 仍然与中位 OS 改善相关。
图 2.胆囊癌进行重复切除后的残留疾病和总生存
图 3. 进行辅助治疗对比不进行辅助治疗的 OS
研究讨论
尽管随着时间的推移，BTC 的手术治疗有所改善，但复发率仍然很高。在 BILCAP 研究之前，辅助化疗的益处尚不确定，两项早期随机对照试验的结果为阴性。法国 PRODIGE-12 研究比较了吉西他滨联合奥沙利铂与监测，日本的一项研究比较了吉西他滨与观察，均未显示切除术后无复发生存期或 OS 有所改善。 BILCAP 研究是一项随机Ⅲ期研究，比较了 6 个月的辅助卡培他滨治疗与观察治疗对切除 BTC 患者的影响。虽然这项研究没有达到其在意向治疗(ITT)人群中 OS 改善的主要终点，但在根据淋巴结状态、疾病等级和性别进行调整的预先指定的 ITT 分析中以及按方案分析中均观察到 OS 获益。普遍的共识是，数据表明卡培他滨辅助治疗对 BTC 患者具有具有临床意义的获益。这很快成为适合患者的标准治疗方法，并受到多项
治疗指南的推荐。在我们的队列中，约三分之二的患者完成了所有计划的化疗周期，这一比例高于 BILCAP研究中只有 55%的患者完成了化疗。本研究还发现，与未接受辅助治疗相比，接受辅助治疗的患者生存率有所提高。
研究结论
总体而言，本研究强调，尽管进行了最佳手术切除，但 BTC 的复发率仍然很高，因此需要为患者找到更好的治疗途径。目前有证据表明，GBC 需要再次切除，部分患者需要使用卡培他滨进行辅助化疗，并进行辅助放化疗。切除后管理的决策需要多学科团队共同决策，最好是在高容量中心。本研究再次证实了证据和当前建议，即 R0 切除和辅助化疗是提高可切除 BTC 患者生存率的关键因素。
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有效期至：2025/7/30
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