首页 > 文章详情

TP53突变影响MET 14号外显子跳跃突变NSCLC一线免疫治疗反应

08月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言

携带MET 14号外显子跳跃突变（METΔ14ex）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的疗效仍存争议。此外，不同ICI治疗方案的疗效差异，以及疗效反应预测标志物仍有待进一步探索。为此，德国学者进行了一项多中心回顾性研究，以评估METΔ14ex阳性NSCLC接受ICI治疗的可行性，相关结果于2024年3月发表于Eur J Cancer杂志（影响因子：8.4）。本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

背景

NSCLC中METΔ14ex发生率约为3-4%，更常发生在有吸烟史，组织学类型为肉瘤样癌或腺鳞癌的老年患者中。尽管METΔ14ex通常与PD-L1的高表达相关，但ICI在这些患者中的疗效仍存争议，因为在一些小样本研究中，此类患者接受ICI治疗后生存期反而短于接受非ICI治疗的患者，且多数仅在后线背景中接受ICI治疗。此类研究较少和样本量较小的原因是由于METΔ14ex发生率较低，且检测困难。

然而，在临床实践中，METΔ14ex NSCLC患者可能在一线治疗中接受含ICI的治疗方案。该现象在欧洲药品管理局（EMA）的管辖范围内变得更为常见，因为到目前为止，EMA仅批准MET抑制剂用于既往接受过免疫治疗和/或含铂化疗的患者。因此，本研究旨在METΔ14ex NSCLC患者中，分析一线ICI单药或与化疗联合使用的疗效。

结果

本研究纳入2016-2022年间接受一线治疗的110例METΔ14ex患者。中位年龄为72岁，性别分布均衡（49%或54例女性，表1）。ECOG体能状态评分（PS）为0、1和2+的患者分别有38例（35%）、45例（41%）和26例（24%）。61%的患者报告有吸烟史（n=67当前/既往吸烟者），32例（29%）在初诊时即有脑转移。最常见的组织学亚型是腺癌（n=86，78%），其次为鳞癌（n=9，8%）、腺鳞癌（n=9，8%）、肉瘤样癌（n=4，4%）和非特指NSCLC（n=2或2%）。PD-L1 TPS≥1%的患者有93例（85%），≥50% 63例（57%）。最常见的共突变基因是TP53（n=39，35%）。根据纳入标准，所有患者都接受了一线治疗，包括含ICI方案（78/110，71%），即ICI单药（43/78，55%）（IO组）或ICI联合化疗（CHT，CHT-IO组）（35/78，45%），以及单纯CHT（32/110，29%）。表1总结了不同治疗组患者的基线特征。

表1.png

表1-1.png

表1. 入组患者的基线特征

在总体人群（n=110）中，中位OS为15个月，中位随访时间为34个月。在接受含化疗方案的患者中，CHT-IO组的ORR为49%（n=17/35），而CHT组为28%（n=32）（p=0.086）。此外，与CHT组相比，CHT-IO组的中位PFS（6 vs 2.5个月，p=0.004）和OS（16 vs 10个月，p=0.240）显著更长（图1）。

图1.png

图1. 根据治疗方案分组，对比全队列患者PFS（A）和OS（B）生存曲线

依据PD-L1 TPS是否≥50%，将患者分为PD-L1高表达和低表达组。CHT-IO（再细分为PD-L1高表达和低表达患者）和IO组之间疗效和预后数据均无显著差异，包括ORR（46% vs 56% vs 35%，p=0.407）、PFS（6 vs 4 vs 3个月，p=0.670）、应答持续时间（DoR，22 vs 23 vs 26个月，p=0.670）和OS（16 vs 5 vs 14个月，p=0.600）（表2和图2）。

表2.png

表2. 入组患者的疗效和生存结局数据

图2.png

图2. 根据PD-L1表达和治疗方案分组，对比接受含ICI方案治疗的患者PFS（A）和OS（B）生存曲线

13例患者（17%）在首次影像学评估前死亡（早期死亡），各治疗组之间可评估的疗效数据无显著差异（p=0.825）。16例（20%）患者的最佳疗效为疾病进展（PD），其中IO组PD率为30%（13/43），CHT-IO组为9%（3/35）（p=0.0185）。在IO组患者中，早期死亡或最佳疗效PD与吸烟状况显著相关：在17例最佳疗效为PD或早期死亡的患者中，8例从未吸烟者（47%），9例既往吸烟者（53%），而部分缓解（PR）或病情稳定（SD）患者更多地是当前（5/21，24%）或既往吸烟者（12/21，51%），只有少数为从不吸烟者（4/21，19%，p=0.041）。早期死亡和最佳疗效PD与高龄（中位年龄76 vs 70岁，p=0.165）和ECOG PS≥1（84% vs 65%，p=0.121）之间的相关性也有显著趋势。

PD-L1高表达与低表达患者临床结局相近：在IO组中，PD-L1高表达患者的中位PFS为3个月，而CHT-IO组PD-L1高表达和TPS 1-49%的患者中位PFS分别为4和6个月，而PD-L1阴性者为15个月（p=0.540，表2）。在IO组中，PD-L1高表达患者的中位OS为14个月，而CHT-IO组PD-L1高表达和TPS 1-49%的患者中位OS分别为5和15个月，而PD-L1阴性者为16个月（p=0.690，表2）。

此外，相较于TP53野生型患者，TP53突变患者的ICI治疗后ORR更高（18/33或56% vs 11/33或32%，p=0.083），PFS更长（6 vs 3个月，HR 0.67，95%CI 0.38-1.17，p=0.160，图3A）。在总体人群中，与野生型患者相比，TP53突变患者OS更长（21 vs 11个月，HR 0.61，95%CI 0.35-1.04，p=0.034，图3B和表3）。TP53状态与PD-L1表达无相关性（p=0.760）。

图2.png

图2. 根据TP53突变状态分组，对比接受含ICI方案治疗的患者PFS（A）和总体人群OS（B）生存曲线

图3.png

表3. PFS和OS的单因素和多因素COX回归分析

如表3所示，在总体人群中，年龄较大（≥70岁）与较短的OS独立相关（HR 2.24，95%CI 1.26-3.98，p=0.006），ECOG PS≥2也与较短的OS有相关趋势（HR 1.73，95%CI 0.95-3.15，p=0.075）。此外，TP53突变与较长的OS独立相关（HR 0.54，95%CI 0.31-0.93，p=0.027）。

结论

在晚期METΔ14ex NSCLC患者中，ICI单药治疗有效，CHT-IO疗效优于CHT。ICI疗效与PD-L1表达无显著相关，TP53突变阳性患者更适合接受含ICI方案治疗。然而，从不吸烟患者接受含ICI方案治疗后可能进展风险较高。

参考文献

本文主要参考Blasi M, Kuon J, Lüders H, et al. First-line immunotherapy for lung cancer with MET exon 14 skipping and the relevance of TP53 mutations [published correction appears in Eur J Cancer. 2024 May 24;:114130]. Eur J Cancer. 2024;199:113556. doi:10.1016/j.ejca.2024.113556。

编号CN-140024，有效期至2024-10-22
声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-CXY