结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。本期分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
经过多线治疗的老年患者从TAS-102的治疗中获益
病例汇报：吴静娇教授 赤峰市肿瘤医院
病例点评：
乌日罕教授 内蒙古医科大学附属医院
黄颖教授 包头市肿瘤医院
主治医师
内蒙古抗癌协会消化道专业委员会第二届委员会青年委员
内蒙古乳腺疾病防治学会委员
赤峰市医药卫生学会医学分会肿瘤内科专科分会第二届委员会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，77岁。
主诉：结肠癌术后6年，复发2年，多周期治疗后。
诊断：
1. 结肠癌根治术（pT3N2M0 III期）➡IV期肺转移、腹腔淋巴结转移；
2. 前列腺癌内分泌治疗中。
2. 治疗经过
外科手术：
2017年12月26日接受结直肠癌根治术。
术后辅助治疗：
2018年2月4日予以奥沙利铂+替吉奥3周期，患者自行停药。2020年6月28日患者复查，肠镜提示“癌前病变”，遂予以奥沙利铂+替吉奥3周期，随后患者自行停药。
一线治疗：
2021年11月复查，提示肿瘤标志物升高，PET-CT显示肺转移以及腹腔淋巴结转移。2021年12月9日开始，接受贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨4周期，疗效评价疾病稳定（SD），肿瘤标志物有所下降。因患者出现了明显的心绞痛等心脏副反应，调整用药方案。2022年5月26日开始，接受贝伐珠单抗+氟尿嘧啶2周期，疗效评价SD。因患者体力情况下降，暂停化疗。2022年11月8日继续贝伐珠单抗+氟尿嘧啶6周期。2023年5月8日开始，单药卡培他滨维持2周期，疾病进展。2023年8月31日予以贝伐珠单抗+卡培他滨2周期，疾病持续进展。
二线治疗：
2023年11月1日予以贝伐珠单抗+伊立替康+氟尿嘧啶2周期，疗效评价疾病进展（PD）。
三线治疗：
2024年1月，接受呋喹替尼治疗4周期，肺部转移灶持续增大，疗效评价PD。
四线治疗：
由于患者前线贝伐珠单抗治疗时反复出现鼻出血，故采用TAS-102单药治疗。目前治疗3周期，疗效评价SD。
3. 病例小结
该患者为77岁中年男性，诊断为结肠癌术后复发伴IV期肺及腹腔淋巴结转移。根治术后经历多周期化疗。一线治疗采用贝伐珠单抗联合方案，因心脏副反应和体力下降调整治疗。二线治疗采用贝伐珠单抗联合化疗，疾病快速进展。三线治疗使用呋喹替尼，疗效评价仍为PD。目前四线治疗使用TAS-102单药，已3周期，病情稳定，耐受性良好。
专家点评
内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科、副主任医师、分子生物学博士
内蒙古医师自治区医师协会肿瘤内科分会青年委员会常务委员
内蒙古抗癌协会消化道肿瘤专业委员会委员
内蒙古自治区医师协会肿瘤内科医师分会委员
内蒙古抗癌协会肿瘤生物免疫治疗专业委员会青委委员
内蒙古抗癌协会肿瘤姑息治疗专业委员会委员
近年承担CSCO、自治区自然科学基金、高校科研及校级多项课题研究
发表高质量SCI及中文论著多篇
包头市肿瘤医院消化肿瘤内科、主任医师、硕士研究生
内蒙古抗癌协会化疗专业委员会委员
内蒙古抗癌协会姑息专业委员会委员
内蒙古抗癌协会肺癌专业委员会委员
内蒙古抗癌协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
内蒙古抗癌协会肿瘤营养支持专业委员会委员
内蒙古抗癌协会消化道肿瘤专业委员会常委
乌日罕教授：患者在辅助治疗后出现肺转移，寡转移病灶的处理策略，包括局部治疗的选择，对患者预后有显著影响。同时，患者合并前列腺癌，其内分泌治疗敏感性和初始分期对整体治疗策略同样重要。治疗团队采取的多线治疗策略符合规范，TAS-102在四线治疗中展现了生存优势。未来治疗应考虑患者的分子和免疫分型，精准选择适宜人群。
黄颖教授：该例患者的治疗规范，展现了TAS-102在晚期结直肠癌治疗中的潜力，特别是在后线治疗方案中。尽管患者经历了多线治疗，TAS-102联合贝伐珠单抗依然取得了病情稳定的效果，值得肯定。未来治疗应进一步探索基于分子标志物的个性化方案，考虑免疫治疗或ADC药物的联合可能，以期为患者带来更持久的生存获益。
病例二：
峰回路转，SUNLIGHT方案逆转前线耐药
病例汇报：高辉教授 包头市肿瘤医院
病例点评：
张英教授 内蒙古自治区人民医院
李慧教授 鄂尔多斯市中心医院
肿瘤综合内科副主任、副主任医师、肿瘤学硕士
曾在北京肿瘤医院肿瘤内科进修
擅长消化、呼吸与妇科恶性肿瘤的综合诊治以及肿瘤危重并发症的处置
2022年度包头市优秀医师，主研及参研课题五项
发表SCI两篇及科技或者中文核心期刊十余篇
在中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会、北京医学奖励基金会、北京肿瘤防治研究会、北京癌症防治学会、内蒙古抗癌协会、内蒙古医学会及医师协会等多个国家级或省级专业协会任职常委、理事或委员
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料：男，60岁。
主诉：结肠癌综合治疗3年余。
病史：2020年11月患者因“无明显诱因出现腹痛及便血”就诊，肠镜回报：进镜至距肛门约52cm横结肠处可见环周肿物，管腔狭窄，肠腔僵硬，镜身难以通过，未继续进镜。病理：横结肠中分化腺癌。化验肿标：CEA 45.18ng/mL。腹部CT回报：横结肠远端肠壁增厚毛糙，肝多发略低密度灶。2020年11月24日行横结肠切除术，术后病理：溃疡型中-低分化腺癌，癌侵出浆膜达周围脂肪组织，手术两切缘未见癌，脉管内可见癌栓，神经周未见癌，网膜可见癌，肠周淋巴结可见癌转移（7/11），临床送检大网膜结节镜下为癌结节。Ki67 80%，pMR，CDX-2+，分期pT4N2bM1？组织MSI基因检测结果为MSI-L。2020年12月17日患者入我科，完善相关化验检查，特别是上腹MRI，明确诊断为“横结肠癌（pT4N2bM1）IV期”。
既往史：原发性高血压病史8年，血压最高155/100mmHg，现口服替米沙坦，40mg/日，血压控制在130/90mmHg左右。2型糖尿病史5年，空腹血糖最高7.2mmol/L，餐后血糖最高13.0mmol/L，现口服利格列汀，5mg/日，血糖控制基本达标。
个人史：饮酒史30年，约3两白酒/日，已戒酒10年。
婚育史：无特殊。
家族史：其父曾患膀胱癌，后死于肺占位。
影像学检查：右肺中叶见小结节影，约0.5cm。肝内见多发异常结节影，增强扫描可见不均匀强化，较大者约2.4cm×2.6cm（约S7）。
图 2020年12月18日影像学基线
诊断：
1. 横结肠癌（PT4N2bM1）Ⅳ期
结肠术后
肠周淋巴结转移
大网膜转移
肝转移
肺转移
KRAS突变型
2. 高血压病3级（极高危）
3. 2型糖尿病
2.治疗经过
一线治疗：
2020年12月19日~2021年4月19日，予以XELOX+贝伐珠单抗（BEV）方案6周期。第1周期因术后间隔时间刚四周，且靶向药报销手续暂未获批，故未联合贝伐珠单抗。治疗中患者出现Ⅱ度粒细胞及Ⅱ~Ⅲ度血小板减少，对症处理后恢复正常。
疗效评价：2周期综合评效为部分缓解（PR，肝内靶病灶缩小46%）；4周期评效为维持PR（肝内靶病灶与化疗前相比缩小64%）；6周期评效仍为维持PR，近CR（肝内靶病灶显示不清）。
图 一线治疗疗效评价
一线维持治疗：
2021年5月21日~2021年11月3日，予以卡培他滨片+BEV方案维持治疗7周期。维持治疗中患者反复出现CTIT（Ⅱ～Ⅲ度血小板减少），但患者拒绝骨穿，曾给予特比澳、阿伐曲泊帕对症治疗，疗程欠规范：有延迟或者中断。维持治疗3周期评效为增大的SD。
2021年11月25日上腹CT：肝内多发异常结节影较前增大（最大0.7cm→1.8×1.4cm）；进一步复查上腹MRI（2.0cm×1.5cm）。
图 2021年11月25日上腹CT
2021年11月29日复查胸部CT：双肺及胸膜多发小结节较前略增大、增多（最大0.5cm→0.6cm），综合评效PD。
图 2021年11月29日胸部CT
介入科会诊后建议可试行肝动脉化疗栓塞术。2021年12月1日按计划执行，过程顺利，术中术后患者无明显不适。
2022年1月4日复查上腹MRI：肝内多发异常结节较前增大、增多（2.0cm×1.5cm→2.5cm×2.1cm），再次评效PD。
二线治疗：
2022年1月7日~2022年3月10日，FOLFIRI+BEV方案治疗3周期。
注：治疗中患者反复出现Ⅲ度骨髓抑制（粒细胞、血小板减少），静脉血栓以及间断高热、寒战（后证实为PICC所致菌血症）。
2022年3月28日复查胸部CT：双肺及胸膜多发小结节影部分较前略增大、增多，如新见左肺下叶背段结节，直径约0.6cm；2022年4月2日上腹MRI：肝内多发结节部分较前增大（2.5cm×2.1cm→2.7cm×2.1cm）。评效为PD。
图 2022年3月28日胸部CT
三线治疗：
2022年4月12日~2022年6月7日，瑞戈非尼治疗2周期。
治疗中患者出现明显乏力、手足综合征等严重副反应，第2周期后7日减量为80mg。2周期后患者自觉腹痛腹胀明显加重，排气排便减少。2022年6月13日复查胸腹CT：双肺多发结节较前增多、增大，较大约1.2cm×0.7cm；腹膜较前混浊，网膜、系膜密度较前增高，多发斑片、索条及结节较前增多，腹腔及腹膜后多发淋巴结较前增多、部分肿大，较大位于胃小弯侧，大小约2.6cm×2.0cm。腹腔、盆腔积液较前增多。肝实质内多发转移瘤较前增多、增大，较大约2.7cm×2.5cm。评效为全面PD。
四线治疗：
2022年6月21日~2022年9月30日，TAS-102+贝伐珠单抗治疗4周期。同时给予腹腔穿刺引流，引流出大量乳糜状腹腔积液；因患者自身原因，贝伐珠单抗并未规范使用。治疗过程中，患者自觉腹痛腹胀等症状较前明显减轻，食欲改善，进食增加，排气排便基本正常，复查相关化验检查亦逐渐好转。2周期评效为SD。
后续治疗：
2022年10月25日，患者本拟入院复查评效，制定下一步治疗计划。但因感染新冠，后继发严重肺炎，呼吸困难明显，伴剧烈咳嗽及咳痰，入住外院呼吸与危重症科，经积极治疗后，病情初始改善，后复又加重，于11月24日离世。
3.病例小结：
该患者为60岁男性，2020年11月因腹痛及便血就诊，确诊为横结肠中分化腺癌。同年11月24日接受横结肠切除术，术后病理显示溃疡型中-低分化腺癌，分期为pT4N2bM1，IV期。一线治疗采用XELOX+BEV方案，6周期后评效为PR，肝内靶病灶缩小。维持治疗中出现血小板减少，评效为SD。后因肝内多发异常结节增大，评效PD，行肝动脉化疗栓塞术。二线治疗改为FOLFIRI+BEV方案，3周期后因骨髓抑制及菌血症中断。三线治疗使用瑞戈非尼，因副反应减量。经过三线治疗后，患者病情进展。四线治疗采用TAS-102+贝伐珠单抗方案，尽管贝伐珠单抗使用不规范，但患者症状明显减轻，食欲改善，排气排便基本正常，评效为SD。2022年10月25日计划复查，因新冠感染导致严重肺炎，经治疗无效，于11月24日去世。
专家点评
内蒙古自治人民医院肿瘤内科副主任医师
内蒙古自治区医师协会肿瘤内科医师分会第一届青年委员会委员
内蒙古抗癌协会肿瘤生物免疫治疗专业委员会第一届青年委员会委员
内蒙古抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会第一届青年委员会委员
中国女医生协会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员
鄂尔多斯中心医院、副主任医师
2009年至今从事肿瘤内科专业、发表数篇文章
2020年6-12月于医科院肿瘤医院消化内科进修学习
被评为2020年度鄂尔多斯市高端卫生健康人才培养对象
在相关专业领域有学术任职
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会委员委员
内蒙古抗癌协会肿瘤生物免疫治疗专业委员会委员
鄂尔多斯市医学协会第一届肿瘤医学专业委员会委员
擅长消化道肿瘤、妇科肿瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤的综合治疗
张英教授：治疗中发现，患者对奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物联合方案的耐受性较差，因此倾向于采用单药治疗结合贝伐珠单抗。患者治疗过程中出现的并发症与其身体状况差有关，最终因新冠导致严重肺部感染不幸去世。考虑到TAS-102现已纳入医保，对于不能承受强烈化疗的患者，TAS-102联合贝伐珠单抗可作为二线治疗方案。临床实践中，TAS-102单药或联合TKI类药物均显示出良好的耐受性和疗效，尤其适用于体质较弱的患者。未来治疗中，应根据患者具体情况，考虑TAS-102与其他药物的联合应用，以期获得更佳治疗效果。
李慧教授：即使在后线治疗中，选择贝伐珠单抗联合TAS-102的方案，不仅实现了病情稳定，还显著提升了患者的生活质量。对于晚期结直肠癌患者，生活质量的改善本身就是一种治疗成功。关于TAS-102的使用时机，需综合考量患者的经济状况和医保政策，以及患者的体质和耐受性。随着TAS-102纳入医保，其可及性和耐受性优势使其成为后线治疗的优选。个人倾向于在患者体质允许时优先考虑化疗药物，后续再考虑小分子TKI。至于TAS-102的治疗策略，基于其单药缓解时间及肿瘤抑制性问题，联合治疗可能是更佳选择，尤其是在提升缓解率方面。临床试验也支持联合治疗的疗效，因此，结合小分子TKI或抗血管生成药物，可能是后线治疗的有效途径。
总结
TAS-102为老年CRC治疗带来更多希望
mCRC的治疗策略在不断发展，但老年患者或体质较弱的患者群体仍面临诸多挑战，特别是在治疗耐受性和依从性方面。TAS-102作为一种新型口服化疗药物，已经在多项临床研究中显示出其独特的疗效和安全性，为mCRC患者提供了新的治疗选择。
在联合治疗方面，SUNLIGHT研究显示，TAS-102联合贝伐珠单抗能显著延长患者中位总生存（OS），并维持患者的生活质量[1]。凭借该项研究结果，《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》对TAS-102联合贝伐珠单抗做了I级推荐[2]。此外，今年ASCO会议上公布的研究进一步证实了TAS-102联合呋喹替尼在三线治疗mCRC中的疗效和安全性，患者中位PFS达到了6.46个月[3]。该研究结果为TAS-102联合治疗提供了更多方向。
在前文的两个病例中，TAS-102的应用体现了其在临床实践中的显著优势。无论是病例1患者的单药应用还是病例2患者的“SUNLIGHT”联合应用，均在晚期四线取得了较为良好的生存获益。这些临床实践与循证医学证据相结合，进一步强化了TAS-102在mCRC治疗中的重要地位。
TAS-102不仅为mCRC患者提供了新的治疗选择，也为老年患者和不耐受传统化疗的患者带来了希望。SOLSTICE研究中，TAS-102联合贝伐珠单抗作为一线治疗，对于不适合强烈治疗的患者，展示了与卡培他滨联合贝伐珠单抗相近的疗效，同时在安全性方面具有优势[4]。KSCC1602和TASCO1研究也支持了TAS-102联合贝伐珠单抗在老年mCRC患者中的一线治疗价值，显示了显著的生存获益和良好的耐受性[5-6]。随着未来更多研究的开展和药物可及性的提高，TAS-102有望在结直肠癌的治疗中发挥更加重要的作用，为患者带来更多的生存获益和生活质量的改善。
[1] Prager GW, et al; SUNLIGHT Investigators. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.
[2] 《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》
[3] 2024 ASCO研究摘要3536, 呋喹替尼联合曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）三线治疗mCRC患者的疗效和安全性研究
[4] André T, Saunders M, Kanehisa A, et al. First-line trifluridine/tipiracil plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer: SOLSTICE study design. Future Oncology, 2020, 16(4): 21-29.
[5] Eiji Oki et al. Cancer Medicine. 2020;00:1–8.
[6] Cutsem EV, et al. Ann Oncol. 2020;31(9):1160-1168.
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