HER2靶向治疗彻底改变了HER2阳性肿瘤的治疗格局。自HER2作为治疗靶点以来，在不断涌现的更有效的HER2靶向药物推动下，基于HER2的治疗策略已在多种恶性肿瘤中得到广泛探索并取得显著进展。对于晚期胃/胃食管结合部癌（G/GEJC）患者，HER2靶向治疗已成为FDA和NMPA批准的标准治疗方案，为HER2阳性患者带来了显著生存获益。此外，在预后不良的胆道肿瘤中，HER2靶向药物也展现出持久的缓解和显著的临床疗效。然而，耐药性和肿瘤异质性仍然是HER2靶向治疗面临的挑战，为了克服这些难题，除了进行耐药机制探索，目前研究热点集中于探索HER2靶向治疗与其他治疗方式的联合应用，包括免疫疗法、其他靶向疗法、DDR/PARP1抑制剂等，旨在协同增效，进一步改善患者的临床结局。本文将重点梳理消化道肿瘤HER2靶向联合治疗的最新研究进展。
抗HER2+免疫治疗
临床前研究表明，在抗HER2靶向药物治疗期间或产生耐药性后，PD-L1会被诱导表达。此外，在HER2阳性胃癌患者中，与HER2低表达肿瘤区域相比，HER2高表达肿瘤区域的CD8+ TIL计数明显降低，并且在HER2高表达区域，癌细胞内源性干扰素基因刺激蛋白（STING）的表达也显著低于HER2低表达区域。因此，HER2表达水平与胃癌患者的肿瘤免疫状态密切相关。体外数据表明，抑制HER2会增加HER2阳性胃癌细胞系中STING及其靶基因IFNB1、CXCL9、CXCL10、CXLC11和CCL5的表达，从而增强促炎信号传导[1-2]。基于这些发现，将免疫检查点抑制剂（ICI）与曲妥珠单抗和化疗联合使用的策略已经改变了HER2阳性晚期胃/食管结合部癌（G/GEJC）患者的标准治疗方案。
III期KEYNOTE-811试验评估了在698例晚期HER2阳性G/GEJC患者中，在接受一线曲妥珠单抗联合FP/CAPOX化疗的基础上，加用帕博利珠单抗与安慰剂相比的疗效。该研究的双主要终点是意向治疗人群的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在第二次和第三次中期分析中，PFS终点均已达到（mPFS分别为10.0个月和8.1个月；HR 0.72；P=0.0002）；尽管在数值上有所改善，但在这两次分析中OS终点并未达到（mOS分别为20.0个月和16.8个月；HR 0.84）[3]。然而，根据2024年5月1日发布的新闻稿，该试验的最新最终分析表明，加用帕博利珠单抗可使OS获得统计学意义上的显著改善[4]。帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为72.6%，而安慰剂组为60.1%，中位缓解持续时间（mDOR）分别为11.3个月和9.5个月[3]。在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗对PFS和OS的改善比在CPS<1的患者更为显著。基于这些结果，FDA已将帕博利珠单抗联合方案用于该适应症的加速批准限制在PD-L1 CPS≥1的患者。
一项单臂Ib/II期研究评估了zanidatamab、替雷利珠单抗和CAPOX联合一线治疗HER2阳性晚期G/GEJC患者的疗效和安全性。共有33例患者接受了不同剂量水平的zanidatamab治疗，总体ORR为75.8%，mDOR和mPFS分别为22.8个月和16.7个月[5]。安全性特征与先前zanidatamab联合化疗研究中观察到的相似。III期HERIZON-GEA-01试验正在进一步评估zanidatamab联合化疗和替雷利珠单抗治疗晚期HER2阳性G/GEJC患者的疗效，符合条件的患者按1:1:1比例随机接受标准一线治疗方案曲妥珠单抗联合化疗（CAPOX/FP）、zanidatamab联合化疗、zanidatamab联合化疗和替雷利珠单抗治疗[6]。
CD47因其对癌细胞的吞噬功能的抑制作用而成为一种新的免疫治疗靶点，并且在HER2表达的癌细胞中表达上调。Evorpacept（也称为ALX148）是一种CD47阻断性SIRPα-Fc融合蛋白，它和内源性SIRPα竞争与CD47的结合，从而增强巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。随机II期ASPEN-06试验评估了在HER2阳性晚期G/GEJC患者二线/三线治疗中，在曲妥珠单抗联合紫杉醇和雷莫西尤单抗的基础上，加用evorpacept的疗效。54例患者的中期分析结果显示，evorpacept组的ORR为52%，对照组为22%，两组的mDOR分别为未达到和7.4个月[7]。
在抗HER2抗体偶联药物（ADC）中也观察到了免疫激活作用，特别是在那些具有诱导免疫原性细胞死亡的细胞毒性有效载荷的ADC中。例如，有一种抗HER2 ADC可调节免疫活性小鼠模型中肿瘤微环境（TME）中的免疫反应基因特征，并增加肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）（包括T细胞和B细胞）的丰度和抗肿瘤活性。此外，抗HER2 ADC已被证明可以干扰HER2介导的cGMP-AMP合酶（cGAS）-STING信号传导，从而可能增强对癌细胞的免疫反应。当与ICI联用时，此类ADC可以增强治疗效果，并在全身和TME中诱导肿瘤抗原特异性免疫记忆和抗体产生。值得注意的是，正在进行的DESTINY-Gastric03研究正在评估T-DXd与多种药物的联合应用，包括几种不同的ICI。我国自主研发的抗HER2 ADC维迪西妥单抗也正在联合免疫、化疗在胃癌二线、一线甚至更前线开展相关探索（如RC48-C013研究），部分研究已取得令人鼓舞的结果。
抗HER2+其他靶向治疗
与HER2一起促进肿瘤进展和转移的致癌靶点可能会被同时抑制，以最大限度地提高抗肿瘤效果。FGFR的上调是导致HER2靶向治疗耐药性的主要旁路机制之一，它已成为HER2阴性G/GEJC的一种新的治疗靶点，并且也被认为是抗HER2疗法的联合靶点。在约8%的G/GEJC患者中检测到肿瘤组织中HER2和FGFR2的共表达，并且在少数CRC患者（0.3%）中也观察到了这种共表达。在一项临床前研究中，一种新型双特异性抗HER2 Affibody-FGF2融合蛋白-药物偶联物（它可以同时与HER2和/或FGFR结合以递送其细胞毒性MMAE有效载荷）在HER2/FGFR过表达或两者均过表达的细胞中，与单特异性ADC相比，表现出更强的抗肿瘤活性[8]。
PI3K-AKT通路可能是克服HER2靶向药物耐药性的良好靶点。AKT抑制剂与曲妥珠单抗的联合应用在患者来源的HER2扩增、PIK3CAE545G突变的胃癌细胞中产生了显著的抗肿瘤作用[9]。因此，在乳腺癌以外的其他肿瘤中，针对HER2和PI3K的双重抑制策略的临床试验可能值得探索。
抗HER2+其他（如DDR/PARP1抑制剂）
联合使用DDR/PARP1抑制剂以提高癌细胞对HER2靶向药物敏感性的新治疗策略正在兴起。正在进行的I/IIa期PETRA篮子研究正在评估PARP1抑制剂AZD5305与不同药物的联合应用疗效，包括在HER2阳性G/GEJC或结直肠癌（CRC），或HER2低表达G/GEJC或胆管癌（BTC）中与拓扑异构酶I抑制剂T-DXd的联合使用。
小结
HER2靶向治疗联合其他治疗方式，特别是免疫疗法，已成为HER2阳性消化道肿瘤治疗领域的研究热点。未来，随着更多新型HER2靶向药物和联合治疗方案的出现，HER2阳性消化道肿瘤的治疗将迎来更加精准、高效的时代。
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[7]ALX Oncology. ALX Oncology reports positive interim phase 2 ASPEN-06 clinical trial
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[9]Fukuoka, S. et al. p70S6K/Akt dual inhibitor DIACC3010 is eficacious in preclinical
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