在癌症遗传学的探索领域，Li-Fraumeni综合征（LFS）因其与多种早发性癌症的紧密联系而引发关注。LFS是一种罕见的遗传性疾病，由TP53基因的胚系突变引起，显著增加了患者罹患多种癌症的风险，尤其是乳腺癌。最近，Journal of the National Cancer Institute发表了一项关键研究，由美国Dana-Farber癌症研究所Renata L. Sandoval博士领衔，深入探讨了LFS患者早期乳腺癌的临床特点和治疗结果[1]。【肿瘤资讯】特梳理研究详细如下，以飨读者。
研究背景
Li-Fraumeni综合征（LFS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，以早发性癌症和多种肿瘤类型为特征[2][3]。该综合征最初由Li和Fraumeni在1969年描述，其主要特征是经典家族中年轻患者患多种癌症的高负担[2][3]。
TP53基因突变是LFS的根本原因，TP53基因的胚系致病或可能致病突变是确诊LFS的金标准。TP53是肿瘤抑制基因，编码p53蛋白，该蛋白在细胞周期控制和DNA损伤响应中发挥关键作用[4][5]。由于TP53基因的变异，LFS患者的癌症风险显著增加，尤其是乳腺癌，其一生中患乳腺癌的风险估计在60岁前高达85%[6]。首次乳腺癌诊断的中位年龄为32至40岁，这取决于TP53突变的位置及其对p53功能的影响。由于放疗可能增加放射诱发肉瘤和第二原发性乳腺癌的风险，局部治疗决策时需要特别考虑这些风险。乳房切除术而非乳房保留手术可能有助于LFS患者避免辅助放疗。
乳腺癌在LFS患者中具有特定的表型，通常表现为激素受体阳性，并且有一定比例的HER2过表达或扩增[7]。这些特征对于指导LFS患者的系统性治疗至关重要。然而，由于LFS的罕见性，大多数关于LFS相关乳腺癌的研究都是基于小规模队列[7][8-11]。
该研究通过国际机构注册的LFS患者队列，组建了一个较大的LFS相关乳腺癌患者群体，旨在更好地描述这些患者的临床特征和早期治疗结果。
研究方法
该研究是一项多中心队列研究，收集了2002年至2022年间诊断为非转移性乳腺癌且携带TP53致病或可能致病突变的女性患者数据。临床和基因数据来自各机构的登记册和临床记录，利用描述性统计法总结比例，并使用χ2检验或Wilcoxon秩和检验评估差异。通过Kaplan-Meier方法分析对侧乳腺癌风险、放射诱发肉瘤风险和无复发生存期（RFS）。
研究结果
患者特征
在这227名患者中，仅有18名（8%）在首次乳腺癌诊断前已知存在TP53致病突变，详细特征见表1。在大多数患者中，TP53基因状态在乳腺癌诊断后1年内确认为阳性（147名，占64.8%）。
表1. 队列特征
在该队列中，共发现101种不同的TP53突变（见表1）。其中，错义突变最为常见（n=168, 74.0%），并且这些突变主要集中在DNA结合域（n=104, 62.0%）和四聚体化域（n=64, 38.0%）。有13名患者（5.7%）被认为是TP53变异的体细胞嵌合体。
乳腺癌的临床特征与治疗
在首次乳腺癌诊断时，大多数患者处于绝经前期（190名，占83.7%），中位诊断年龄为37岁（范围21-71岁）。有27名（11.9%）表现为双侧同步性乳腺癌，14名（6.2%）在妊娠或哺乳期间被诊断为乳腺癌。
多数患者（n=166, 73.1%）接受了乳房切除术，其中67例为双侧乳房切除术。在保留乳腺组织的患者中，5年内对侧乳腺癌发生率率为25.3%（95%置信区间[CI] = 17.5至35.6）。在186个侵袭性肿瘤中，72.1%为I至II期，48.9%无淋巴结转移，最常见的亚型为激素受体阳性/HER2阴性（40.9%）和激素受体阳性/HER2阳性（34.4%）。具体特征见表2。
表2. 乳腺癌特征和治疗情况
预后分析
在中位随访69.9个月（四分位距32.6-125.9个月）时，侵袭性激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者的5年RFS为61.1%，是所有亚型中最低的（P=0.001），见图1C。接受放疗的79名患者中，5年放射诱发肉瘤率为4.8%，见图1B。DCIS患者的5年RFS为97.1%，而侵袭性乳腺癌患者的5年RFS为77.9%，见表2和图1A。
图1. 根据临床结果的Kaplan-Meier生存分析，A) 对侧乳腺癌RFS；B) 放射诱发肉瘤RFS；C) 不同乳腺癌亚型的RFS
研究讨论
该研究是目前针对LFS患者乳腺癌的最大规模研究。通过对大规模国际队列的分析，研究者得到了详细的临床特征和早期治疗结果数据。该研究的结果显示，在LFS患者中，乳腺癌的主要亚型为激素受体阳性和HER2阳性，尤其是激素受体阳性/HER2阴性亚型的预后较差，这一发现对于临床治疗具有重要意义。
在普通人群中，激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌通常预后较好，但在LFS患者中，研究者发现这种亚型的复发风险最高。Kaplan-Meier分析显示，激素受体阳性/HER2阴性患者的5年无复发生存率仅为61.1%，显著低于其他亚型。这一发现提示，在LFS患者中，激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌可能存在内分泌治疗耐药性，这需要进一步的研究来阐明TP53突变在这一过程中的作用。
LFS患者中采用乳房切除术的比例较高，这可能是为了减少放疗的需求，以避免放射诱发肉瘤的风险。即便如此，接受放疗的患者中，5年放射诱发肉瘤的发生率仍达4.8%。这一风险显著高于普通乳腺癌患者，这表明在LFS患者中，放疗的应用需更加谨慎。
在该研究中，大约60%的患者在乳腺癌诊断后一年内进行了TP53基因检测。早期的基因检测结果可能影响了外科手术决策，增加了对侧预防性乳房切除术的接受率。与在诊断一年后才确认TP53突变状态的患者相比，早期检测的患者中对侧预防性乳房切除术的比例显著更高（67.7% vs 36.8%，P<.0001）。
研究结论
该研究为LFS患者的乳腺癌特征和治疗结果提供了重要的数据支持，确认了激素受体阳性和HER2阳性亚型的高发率，并揭示了激素受体阳性/HER2阴性亚型的高复发风险。这一发现可能会影响未来LFS乳腺癌患者的治疗策略，并需要进一步研究以验证这些结果并探索其潜在的生物学机制。
1. Sandoval RL, Bottosso M, Tianyu L, et al. TP53-associated early breast cancer: new observations from a large cohort. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2024;00(0):1–9.
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3. Li FP, Fraumeni JF, Mulvihill JJ, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res. 1988;48(18):5358-5362.
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