结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但合并肝、肺转移的晚期CRC治疗仍面临巨大挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。本期分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
TAS-102联合贝伐珠单抗逆转肺部病灶持续进展
病例汇报：陈祖龙教授 广州医科大学附属肿瘤医院
病例点评：
汪代杰教授 泸州市人民医院
陆国权教授 安顺市人民医院
硕士、胸外科医师
广州市抗癌协会委员
擅长食管癌、肺癌及乳腺癌的临床诊治
参与国家级和省级课题多项、在国内外发表学术论文多篇
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料:女，31岁。
主诉：结肠癌综合治疗3年余。
病史：2021年4月患者因肛门停止排气排便就诊。2021年4月19日CT示：1.降结肠与乙状结肠交界处肿物，考虑结肠癌，肠周系膜稍大淋巴结，可疑转移；2.双肺多发结节，考虑转移瘤；3.左侧锁骨上窝、纵膈、双侧肺门多发淋巴结，可疑转移；4.肝S8结节，可疑转移瘤。病理示：符合中分化腺癌。免疫组化：HLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+），HER2-G（0），BRAF（-），Ki-67（80%+）。
诊断：
结肠腺癌伴肝肺转移Ⅳ期，KRAS、NRAS、BRAF V600野生型，pMMR、HER2阴性，APC+、ARID1A+、PD-L1阳性。
2.治疗经过
一线治疗：
2021年5月8日至2022年3月9日入组临床试验，共治疗20程。
前12程方案为：西妥昔单抗或贝伐珠单抗（由于试验未揭盲，尚不确定具体用药）联合奥沙利铂+亚叶酸钙+5-Fu（mFOLFOX6）。考虑患者神经毒性，后8程用药方案为：西妥昔单抗（国产）联合亚叶酸钙+5-Fu（mFOLFOX6）。
疗效评价：腹部原发病灶及肝转移病灶稳定，双肺转移灶进展。
患者于2022年3月14日晚无明显诱因突感恶心，伴呕吐，随之感上腹部阵发性绞痛，检查考虑不完全性肠梗阻。于2022年3月25日在全麻下行乙状结肠癌切除术+肠周淋巴结清扫术+腹膜后淋巴结清扫术+回肠双腔造口术+大网膜切除术。
术后病理：A、（乙状结肠+大网膜）中分化腺癌，癌组织浸润肠壁全层并突破浆膜层（T4a），伴中-重度放化疗反应，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。
于2022年8月1日行CT引导下右下肺肿物穿刺活检术，术后病理：考虑为转移性腺癌。
二线治疗：
2022年8月19日至2023年1月31日行FORFIRI方案+贝伐珠单抗联合免疫治疗（总6周期）。
疗效评价：腹部病灶稳定，肺转移病灶进展。
三线治疗：
2023年3月29日至2023年8月19日行伊立替康+卡培他滨+西妥昔单抗（总第6周期），过程顺利。
疗效评价：腹部病灶稳定，肺转移病灶继续进展。
四线治疗：
2023年12月14日至2024年4月3日行TAS-102联合贝伐珠单抗（总第4周期），过程顺利。
疗效评价：腹部病灶稳定，双肺转移灶明显缩小减少。
图 治疗前（左列）和治疗后（右列）对比，双肺转移灶明显缩小减少
3. 病例小结
该患者为青年女性，诊断为结肠腺癌伴肝肺转移Ⅳ期。患者经过全程规范的诊疗，目前OS已接近4年。在四线治疗期间，患者采用TAS-102联合贝伐珠单抗治疗，双肺转移灶实现了缩小和减少，逆转前线耐药。目前患者生活质量良好，治疗仍在持续进行中。
专家点评
泸州市人民医院肿瘤科主任、主任医师
全国卫计系统先进工作者
泸州市学术与技术带头人
全国肝胆病咨询专家
西部放射治疗协会理事
四川省抗癌协会肿瘤标志物专委会常委
四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会常委
四川省医学会肿瘤专委会委员
四川省医师协会肿瘤专委会委员
副主任医师
安顺市人民医院肿瘤科二病区副主任
贵州省医学会妇科肿瘤分会委员
安顺市肿瘤协会常委
从事肿瘤内科临床工作30年。近年来，一直致力于“肿瘤内科放化疗及肿瘤介入治疗”课题的研究。对肿瘤内科各种常见病、多发病的诊断与综合治疗具有丰富的临床经验。曾发表相关论文（包括国家级核心期刊）10余篇，主编专著2部，完成科研课题2项。
汪代杰教授：晚期CRC肺转移的发生率与肝转移相比更低，预后也较差。面对CRC肺转移群体强调要个体化治疗。该患者非常年轻，因此在治疗决策方面，不仅要延长患者的生存时间，也要关注患者的生活质量。在药物选择上，要综合评估各个药物的耐药机制，通过良好的组合方式，尽可能地克服耐药。当前患者的治疗规范，OS接近4年。后期患者肺部病灶进展后，可尝试联合局部放疗。
陆国权教授：该病例诊疗规范，体现出了良好的全程管理观念和高质量的精准治疗水平，整体治疗也非常成功。TAS-102的抗肿瘤机制主要是在抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用，从而干扰DNA合成。该患者在四线应用TAS-102联合贝伐珠单抗取得了较为良好的治疗效果，尤其是反复进展的肺转移病灶也得到了控制。在我个人的应用经验中，TAS-102联合贝伐珠单抗28天方案的安全性更高，患者耐受性更好。
病例二：
TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗晚期CRC伴肝、肾转移，PFS已超2年！
病例汇报：陈毅菁教授 福建医科大学附属第二医院
病例点评：
黄中教授 广州医科大学附属肿瘤医院
黄莉教授 贵州盘江煤电集团医院
福建医科大学附属第二医院中医科主治医师
福建省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
福建省海峡医药卫生交流协会肿瘤绿色治疗分会理事
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会理事
福建省中医药学会内科分会委员
泉州市中医药学会中医外治分会委员
泉州市医学会第一届疼痛学分会委员
世界中联舌象研究专业委员会委员
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料：男性，59岁
就诊时间：2022年5月1日
主诉：降结肠腺癌术后5年余，肝肾转移多程治疗后。
既往史：高血压病史，用药不规则，未监测血压。2016年7月25日因“体检发现左肾肿物”行“后腹腔镜下左肾部分切除术”。术后病理：（左）肾：透明细胞性肾细胞癌（2级）伴囊性变，肿瘤长径2.9cm，未侵犯肾被膜。术后恢复可，定期随访复查。无吸烟、酗酒史。2016年10月26日行“腹腔镜下左半结肠根治性切除术”
诊断：
1、降结肠腺癌术后（pT3N2aM0 IIIB期 RAS野生型）化疗后，肝、肾转移（IV期）多程治疗后进展。
2、左肾透明细胞癌术后
3、高血压病3级
2.治疗经过
术后辅助治疗：PFS 4.2年
2016年11月26日至2017年8月3日予以术后辅助化疗10周期（XELOX方案）。2021年1月4日腹部CT：肝内多发低密度灶，考虑转移；左肾下部团块状混杂密度灶，累及肾周筋膜、腔静脉及左肾静脉。
于2021年1月9日行“经皮肾穿刺+经皮肝穿刺活检术”。活检病理：（左肾穿刺组织）（右肝穿刺组织）：送检穿刺组织见腺癌浸润，结合免疫组化，符合肠腺癌转移。免疫组化：Ki67（约80%+），CK20（+），CDX-2（+），CK7（-），Villin（+），SATB2（-），PAX-8（-）。基因检测：KRAS、NRAS、BRAF均为野生型。
一线治疗：PFS 9个月
2021年1月23日至2021年6月5日，西妥昔单抗+FOLFOX共9周期。
一线维持治疗：
2021年7月30日至2021年9月25日，贝伐珠单抗+卡培他滨共3周期。
二线治疗：PFS 3.5个月
2021年10月22日至2022年1月22日，西妥昔单抗+伊立替康+雷替曲塞共6周期。
2022年2月23日行超声引导下肝病损微波消融术。
2022年4月25日腹部磁共振平扫+增强：肝脏多发转移瘤较前增多、增大（较大者大小约5.59cm×2.95cm），左肾下部混杂信号灶较前增大（大小约7.36cm×6.54cm）。
2022年5月5日肿瘤标志物：糖类抗原19-9、铁蛋白、糖类抗原50、糖类抗原72-4超过参考值范围。
三线治疗：PFS＞2年
2022年5月5日至今，TAS-102联合贝伐珠单抗治疗（45周期）。不良反应：I度骨髓抑制。期间规律服用苯磺酸氨氯地平（络活喜），血压控制在：125~135/85~90mmHg。无出血倾向、肾功能正常、凝血功能相关检查正常。
影像学检查评估：
图 肝脏病灶治疗前后对比
图 左肾转移灶治疗前后对比
图 2022年5月至2023年12月肿瘤标志物变化
3.病例小结：
该患者为老年男性，诊断为降结肠腺癌术后（pT3N2aM0 IIIB期 RAS野生型）伴肝、肾转移。患者术后辅助治疗获得了较长的疾病控制时间，PFS达到4.2年。疾病进展后，患者接受规范的一线、二线治疗，疾病控制不如人意。三线治疗采用TAS-102联合贝伐珠单抗治疗，PFS已超过2年。治疗期间副作用安全可控，仅有I度骨髓抑制。患者目前仍在治疗中。
专家点评
广州医科大学附属肿瘤医院放疗科
副主任医师，硕士研究生导师，教学督导
擅长鼻咽癌、口腔癌等头颈肿瘤放射治疗
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫分会委员
广东省健康科普促进会头颈肿瘤防治分会委员
广东省临床医学学会肿瘤专业委员会委员
广东省基层医药学会胸部肿瘤专委会常务委员
广东省抗癌协会神经肿瘤分会青年委员
广州市医师协会放疗分会委员
广东省“青年岗位能手”、“健康科普专家”
《广州医科大学学报》编委
主持省级项目1项，主持市级项目2项
以第一作者或通信作发表论文10余篇
医学硕士、主任医师
盘江煤电集团医院肿瘤科主任
中部肿瘤放疗联盟(CC-RTOG)第一届理事会理事
中国民族卫生协会放射外科及物理外科委员会委员
贵州省抗癌协会理事
贵州省医学会肿瘤学分会委员
贵州省肺癌专业委员会委员
贵州省鼻咽癌专业委员会委员
贵州省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
中国健促基金会肺癌专委会委员
六盘水市肿瘤学分会副主任委员
第一届“六盘水市医学会肺癌诊疗学会”常务委员
盘州市内科质控委员会主任委员
发表SCI一篇，省级、北大核心论文数篇。
黄中教授：该患者为一例双重原发肿瘤患者，病情复杂。主诊团队凭借规范、高质量的MDT诊疗为患者带来了较长的生存获益。该患者三线采用TAS-102联合贝伐珠单抗治疗获得了超过2年的PFS，疗效非常令人满意，与此同时，药物的安全性良好。目前患者病情很稳定，可继续维持治疗。后续如果病情发生进展，可从免疫联合放疗的角度着手，一方面是SBRT可降低肿瘤负荷，另一方面，SRBT还可加强免疫识别，进一步提高免疫治疗效果。
黄莉教授：该例患者在三线治疗时采用TAS-102联合贝伐珠单抗取得了超过24个月的PFS，疗效非常好。在最新更新的《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》中，TAS-102联合贝伐珠单抗的推荐等级已上升至IA级推荐。但结合我在临床实践的经验，依然要谨慎地选择获益人群，进一步提高该方案的治疗效果。后续患者如果出现疾病复发或者转移，要关注复发/转移的位置，同时完善基因检测，明确是否还有其他针对性的药物可用。
总结
真金不怕火炼，SUNLIGHT愈发耀眼
今年4月，在新版《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》[1]中，TAS-102联合贝伐珠单抗（SUNLIGHT方案[2]）三线治疗晚期CRC的推荐等级提高到I级，传达出SUNLIGHT方案通过了临床实践检验、获得领域内越来越多专家认可的积极信号。
在临床实际情况中，晚期CRC患者常伴发远处转移，如肝转移、肺转移、淋巴结转移等等，治疗情况更加棘手。在本期两个病例中我们看到，SUNLIGHT方案强势逆转肺转移病灶（病例1）、显著延长肝、肾转移患者生存期（病例2，PFS＞2年）。
与此同时，我们也必须承认，个别患者在接受TAS-102联合贝伐珠单抗时，疾病仍然会出现快速进展。这就提示我们要充分发挥精准医学精神，通过对比获益和非获益人群的特征，探索出SUNLIGHT方案适宜人群画像，提高该方案的“性价比”，让更多临床医生可以有的放矢地应用。
排版编辑：肿瘤资讯-小编
苏公网安备32059002004080号
