目前针对多发性骨髓瘤（MM）细胞膜蛋白的新治疗方法，主要聚焦于B细胞成熟抗原（BCMA）、G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）和类Fc受体蛋白5（FcRL5）这三个重要靶点。近年来，抗体药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞衔接器（BTE）和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法相继获批用于治疗复发难治性MM（RRMM）。然而，这些疗法的疗效并非普遍存在，且常出现获得性耐药。近日，发表在Nature reviews clinical oncology的一篇综述讨论了目前可用或正在临床开发的靶向BCMA、GPRC5D和FcRL5的多种免疫治疗方法，并分析了其耐药机制及潜在的解决策略，以提高患者的治疗效果。通讯作者为哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的Kenneth C. Anderson教授。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。
背景概述
MM是一种以恶性浆细胞异常增生为特征的血液肿瘤，严重影响患者的生活质量和预期寿命。传统疗法对RRMM患者的治疗效果有限，亟需新型治疗策略来改善这些患者的预后。近年，靶向细胞膜蛋白的免疫治疗，如CAR-T和BTE治疗，显示出显著的疗效[1,2,3]。然而，这些疗法的应用面临诸多挑战，包括抗原逃逸、T细胞衰竭及肿瘤微环境的免疫抑制等。
为了提高CAR-T和BTE疗法的效果，研究者们正在探索多种策略，如优化CAR-T细胞的体外扩增和体内持久性、开发双重或多重靶向的CAR-T细胞。这些研究不仅有助于领域人士理解抗原逃逸和耐药机制，还为新一代免疫治疗的发展提供了理论基础和实践指导 。
BCMA靶向免疫疗法
BCMA 也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员（TNFRSF17），在成熟的B系细胞中优先表达，并且在恶性和非恶性浆细胞表面均高度丰富[4,5]。BCMA是MM的关键治疗靶点，并且已经开发了几种靶向BCMA的治疗策略。
抗BCMA ADC
抗BCMA ADCs通过特异性靶向BCMA并释放细胞毒性药物，从而诱导肿瘤细胞死亡。目前已有几种基于BCMA的ADC药物被研究用于治疗MM。Belantamab mafodotin （Belamaf） 是一种岩藻糖基化的人源化抗 BCMA IgG1 mAb，通过不可切割的接头与微管蛋白聚合抑制剂单甲基 auristatin F （MMAF） 偶联。在II期DREAMM-2试验中，Belamaf以2.5 mg/kg或3.4 mg/kg剂量静脉注射。试验结果显示，Belamaf对RRMM患者具有显著疗效。在2.5 mg/kg组中客观缓解率（ORR）为32%，中位无进展生存期（mPFS）为2.8个月，中位缓解持续时间（DOR）12.5个月；在3.4 mg/kg组中ORR为35%，mPFS为3.9个月，DOR为6.5个月（表1）。Belamaf最常见的不良反应是眼毒性，包括角膜上皮病变和视力模糊。其他不良反应还包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少等。部分患者可能出现胃肠道反应、疲劳和感染，需综合管理不良反应以提高患者的治疗依从性。
基于以上不良反应，研究者们开发了多种联合策略来提高Belamaf的疗效，详情见表1。
表1. 在RRMM患者中测试BCMA靶向疗法的部分试验总结
高风险细胞遗传学定义为del17p, t(4;14)和/或t(14;16)变异。AEs, 不良事件； BCVA, 最佳矫正视力；D-Pd, 达雷木单抗联合泊马度胺和地塞米松；D-Vd, 达雷木单抗联合硼替佐米和地塞米松；HRC, 高风险细胞遗传学；IV, 静脉注射；LOT, 治疗线数； NA, 不适用；NR, 未报告；Pd, 泊马度胺和地塞米松；PVd, 泊马度胺、硼替佐米和地塞米松；RP2D, 推荐的II期剂量；SC, 皮下注射；SOC, 标准治疗；Vd, 硼替佐米和地塞米松；≥VGPR, 非常好的部分缓解或更好率。a. D-Vd, D-Pd, 埃罗珠单抗联合Pd，伊沙佐米、来那度胺和地塞米松，或卡非佐米和地塞米松。b. 在I期研究中，若达到部分缓解或更好的患者在四个周期后，或在II期研究中，完全缓解/严格完全缓解持续≥6个月的患者可以选择改为每两周一次。c. 在稳定病情或更好的患者持续≥2个月后，≥6个月后允许改为每两周一次。d. 在部分缓解或更好的患者持续≥2个月后，≥6个月后允许改为每两周一次。
BCMA CAR-T细胞疗法
BCMA是MM治疗的一个重要靶点。目前有几种基于BCMA的CAR-T细胞疗法被研究用于治疗MM。其中，两种CAR-T细胞产品，Idecabtagene vicleucel （Ide-cel） 和 Ciltacabtagene autoleucel （Cilta-cel），分别于 2021 年和 2022 年首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于此前已接受过四种或更多线治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38抗体的RRMM患者。临床试验表明，Ide-cel和Cilta-cel治疗RRMM患者表现出显著疗效。例如，Ide-cel在一项临床试验中显示ORR为96%，完全缓解率/严格意义完全缓解率（CR/sCR）为74%（表1）。
其他几种基于BCMA的CAR-T细胞产品正处于临床研究阶段，主要是针对于RRMM患者。例如，Equecabtagene autoleucel、Zevorcabtagene autoleucel、FHVH-T、CART-ddBCMA等 （表2）。此外，鉴于MM细胞通常也表达CD38和CD19，为降低抗原逃逸的风险，研究者们还设计了同时靶向BCMA和这些附加抗原的CAR-T细胞疗法，用于治疗RRMM，目前也正在临床研究中（表2）。
BCMA靶向的BTE
BTE通过其两个结合域，一个结合在MM细胞上的特定抗原（如BCMA），另一个结合在T细胞上的CD3，促使T细胞靠近癌细胞，从而形成免疫突触，最终导致MM细胞的死亡。
Teclistamab是截至目前第一个获批的BCMA靶向BTE，于2022年先后获得FDA和EMA的批准。I/II期临床试验显示，Teclistamab展现出显著的疗效，ORR为63%，CR/sCR为43%。mPFS为12.5月，表明该药物在高度暴露的RRMM患者中具有持续缓解的潜力（表1）。Elranatamab是另一种BCMA靶向BTE，目前处于I期临床试验阶段，同样也显示出良好的疗效和安全性：接受≥215μg/kg剂量的患者ORR为64%，其中CR/sCR为38.2%，mPFS为11.8个月（表1）。 其他几种靶向BCMA的BTE，包括 Linvoseltamab、Alnuctamab 和 ABBV-383，正在RRMM患者中进行评估（表2）。
在使用BCMA靶向 BTEs治疗的患者中，细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良反应，发生率为57%，其中2%为3级及以上严重CRS。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率较低，仅为0.2%，且无3级及以上严重ICANS报告。3级及以上感染的发生率为41%，需在治疗过程中密切监控并及时管理。
表2. 在RRMM患者中测试的部分BCMA靶向T细胞重定向疗法的总结
GPRC5D靶向免疫疗法
GPRC5D属于G蛋白偶联受体的多样化家族，是MM中具有潜力的治疗新靶点。这种细胞表面蛋白在MM细胞上表达水平较高，在非恶性浆细胞上表达水平较低。在个体患者中，GPRC5D的表达也独立于BCMA水平，这使得GPRC5D疗法成为BCMA靶向药物的有吸引力的替代选择，并且已经开发了几种针对这种膜蛋白的治疗策略[6]。
GPRC5D CAR-T细胞疗法
目前全球范围内有四种GPRC5D靶向CAR-T细胞疗法处于临床开发阶段：MCARH109、OriCAR-017、BMS-986393，以及在中国临床试验注册试验中测试的另外一种GPRC5D靶向CAR-T细胞产品（ChiCTR2100048888）。在早期的临床试验中，ORR、CR、mPFS等这些数据表明，这些疗法在RRMM患者中具有高度有效的抗肿瘤活性（表1、表3）。
GPRC5D靶向的BTE
Talquetamab 是第一个被批准用于治疗MM的GPRC5D靶向BTE，于2023年获得FDA和EMA有条件批准用于治疗四线或三线治疗后仍有三重耐药的RRMM患者。在包含288例重度暴露RRMM患者的I/II期MonumenTAL-1研究中，Talquetamab的ORR为74%（34% CR/sCR，剂量每周 0.4 mg/kg）和73%（32% CR/sCR，每 2 周 0.8 mg/kg）。Forimtamig是一种新型的GPRC5D × CD3 BTE，具有2:1的配置，拥有两个GPRC5D结合位点。正在进行的I期研究结果显示，静脉组的ORR为71.4%（34.7% CR/sCR），皮下组为63.6%（25.5% CR/sCR），DOR为12.5个月，在中位随访10.2个月后，整个队列中有61.3%的响应持续存在。研究报告显示，静脉组的CRS发生率为82.4%，皮下组为78.9%。
GPRC5D靶向BTE与口腔毒性有关，包括味觉改变和口干，以及皮肤和指甲变化。这些不良事件反映了GPRC5D在非恶性组织中的表达，通常是可逆的。管理策略包括延迟和/或减少剂量，在某些情况下，可能需要营养补充以防止由于口腔毒性导致的体重减轻。
表3. 在RRMM患者中测试GPRC5D靶向治疗的部分试验总结
FcLH5靶向免疫疗法
FcRL5是一种免疫球蛋白样细胞表面受体，由B淋巴细胞谱系的细胞表达，包括非恶性和恶性浆细胞[7,8,9]。FcRL5在MM细胞中的过表达，独立于BCMA或GPRC5D的表达，使其成为免疫治疗的一个有吸引力的新靶点，并且临床已经开发了几种针对这种膜蛋白的治疗策略。
抗FcRL5 ADC
首个获批临床研究的抗FcRL5 ADC药物DFRF4539A的I期临床试验中，39 例RRMM 患者每周或每3周静脉注射不同剂量的该药物，但只有5%的患者有部分缓解（PR），分别有46%和41% 的患者病情稳定（SD）和疾病进展（PD）。虽然，该研究中没有治疗相关死亡发生，但23%的患者出现了严重不良事件。由于低缓解率，DFRF4539A的研发已被停止。针对其他FcRL5的ADC，目前尚未开展临床试验。
FcRL5 CAR-T细胞疗法
在临床前研究中，FcRL5靶向的CAR-T细胞对MM细胞表现出强大的抗肿瘤活性，并在体外和小鼠异种移植模型中有效。目前，一项I/II期临床试验（NCT06196255）正在评估FcRL5 CAR-T细胞疗法在RRMM患者中的疗效和安全性。为了防止抗原逃逸，研究还在开发同时靶向FcRL5和BCMA的双靶向CAR-T细胞，旨在提高治疗效果。
FcRL5靶向的BTE
Cevostamab是首个在RRMM患者中显示出大量抗MM活性的FcRL5靶向药物。在I期临床试验中，Cevostamab对接受了重度预处理的RRMM患者中表现良好，ORR分别为36.7%（90 mg剂量组）和54.5%（160 mg剂量组）。安全性方面，80%的患者出现CRS，但大多为轻度。此外，13.1%的患者报告了ICANS。值得注意的是，使用抗IL-6抗体Tocilizumab预处理可显著降低CRS发生率并且不影响疗效。目前，多项临床试验正在进一步评估Cevostamab的疗效和安全性，包括作为BCMA靶向CAR-T细胞治疗患者的巩固疗法，以及与其他抗MM药物的联合使用。这些试验的结果将为该药物的临床应用提供更多信息。
小结
针对MM患者，目前大量研究正在探讨靶向BCMA、GPRC5D和FcRL5的各种免疫治疗方法，而这些方法在重度暴露的RRMM患者中显示出前所未有的疗效；但是，这些方法可能会导致独特且较为严重的不良事件。因此，未来研究应进一步探讨如何提升这些新型免疫治疗策略的疗效，同时降低其不良事件的严重性及发生风险。
下篇，我们将介绍靶向BCMA、GPRC5D和FcRL5各种免疫治疗方法的耐药机制，并将讨论克服耐药机制、改善患者预后的潜在策略。敬请期待！
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2. Firestone, R. S. & Mailankody, S. Current use of CAR T cells to treat multiple myeloma. Hematology 2023, 340–347 (2023).
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