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十邑论坛第251期｜走近ASCO研究进展：ADC药物反应和毒性预测

07月16日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛中，意大利米兰大学/欧洲癌症研究所Giuseppe Curigliano教授分享了“肿瘤患者接受抗体偶联药物（ADC）反应和毒性预测”的报告，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师，医学博士，硕士生导师

腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。

治疗反应预测

目前已经有多个ADC药物获批，但只有少数药物是基于靶抗原表达被批准。ADC的靶点可以是驱动因子，以HER2为例，如果HER2表达为3+，即存在癌基因成瘾；微环境中有靶基因表达时可以是乘客；或仅仅是旁观者，例如Trop2和Nectin-4均无生物活性。开发ADC时最重要的是行生物标志物验证，需要分析其临床有效性和临床实用性。但是目前只有2种基于靶抗原表达的ADC，即德曲妥珠单抗和叶酸受体α抑制剂；而针对Trop2，Nectin-4或组织因子（TF）的ADC则不需要这种验证。

首先是HER2，低HER2表达患者占比约10%。第一代ADC在靶抗原低表达患者中没有活性，T-DM1在HER2低表达患者中的反应率仅为4.8%。HER2表达具有异质性，而T-DM1未能克服这种异质性。一项新辅助治疗研究评估了T-DM1在HER2低表达人群中活性，T-DM1治疗荧光原位杂交（FISH）检测无HER2扩增的患者病理完全缓解（pCR）率为0。而在DAISY研究中，德曲妥珠单抗治疗HER2 3+患者的客观缓解率（ORR）是70%，治疗HER2低表达患者的ORR是37%，治疗HER2 0的患者ORR为30%（图1）。

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图1 DAISY研究中不同HER2表达患者ORR

德曲妥珠单抗在不同瘤种中均显示出作用。德曲妥珠单抗治疗HER2 3+乳腺癌患者的ORR接近80%，胃癌为53%，结肠癌为47%，实体瘤中为61%。因此在不同肿瘤中，ADC具有不同活性，而与表达水平无关（表1）。HER2表达存在动态变化。DESTINY-Breast04研究中，HER2 1+和2+患者具有相似获益。

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表1 德曲妥珠单抗在不同瘤种中的ORR

而在非小细胞肺癌（NSCLC）中，即使免疫组化有HER2表达，德曲妥珠单抗活性也很低。而在DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC患者具有活性，ORR达到55%。可能原因在于特定突变可以增加内吞作用，复杂的ADC抗原内化可增加活性。DESTINY-PANTumor01研究评估了德曲妥珠单抗治疗HER2突变实体瘤的活性，结果显示ORR 29%（图2）。

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图2 DESTINY-PANTumor01研究结果

FORWARD Ⅰ和MIRASOL两项研究评估了叶酸受体α ADC Mirvetuximab soravtansine的疗效。FORWARD Ⅰ研究中，入组叶酸受体α任何染色肿瘤细胞≥50%的患者，结果未显示无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益。但是MIRASOL研究入组叶酸受体α 2+/3+肿瘤细胞染色≥75%的患者，结果显示具有PFS和OS获益（图3）。因此部分ADC中，临床受益程度和靶抗原表达水平直接相关。

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图3 FORWARD Ⅰ和MIRASOL研究结果

在三阴性乳腺癌和激素受体（HR）阳性转移性乳腺癌患者中，使用戈沙妥珠单抗不需要评估Trop2表达。但是亚组分析显示Trop2高表达患者中，戈沙妥珠单抗疗效更好。其他标志物方面，TROPiCS-02研究根据肿瘤相关钙通路转导分子2（TACSTD2）mRNA表达评估治疗反应。TACSTD2是编码Trop2的基因，结果显示其表达水平和反应之间不相关，在HER2阴性转移性乳腺癌中，戈沙妥珠单抗活性的维持不依赖于这种因子，需要进一步研究了解是否有疗效预测因子。

Tisotumab vedotin是一种靶向TF的ADC。分析发现TF表达水平和反应率之间不相关。Enfortumab vedotin治疗尿路上皮癌具有突出疗效。不论Nectin-4表达，Enfortumab vedotin均显示出优于化疗的疗效。但是近来一项研究显示Netin-4扩增可以预测Enfortumab vedotin反应和长期疗效，有或无Nectin-4扩增的患者ORR分别是96%和32%。而在非Enfortumab vedotin治疗患者中，Nectin-4扩增和OS不相关。

预测毒性

不同Trop2 ADC药物具有不同毒性，这需要从药物基因组学说起。UGT1A1多态性可以预测戈沙妥珠单抗特定毒性。UGT1A1 *28/*28纯合子多态性可见于10%的北美患者，在此类患者中使用拓扑异构酶抑制剂后，中性粒细胞减少和腹泻的可能性会增加。探索ASCENT研究中UGT1A1状态，发现UGT1A1 *28/*28纯合子多态性患者发热中性粒细胞减少，贫血和腹泻更为常见。亚洲人群中没有检测到这种多态性。

目前有3种针对Trop的ADC，包括戈沙妥珠单抗，Dato-DXd和Sacitumumab timurotecan。3种药物的药物抗体比（DAR）不同，分别是7.6，4和7.8。药物应用情境也不同。研究显示根据治疗线数不同，药物中位OS非常相似，但是治疗中断率不同。戈沙妥珠单抗是6%，Dato-DXd是2.5%，Sacitumumab timurotecan是0（表2）。

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表2 抗Trop2 ADC的疗效和安全性

一项研究评估了肺泡巨噬细胞当中德曲妥珠单抗浓度染色，发现似乎可预测肺部潜在毒性。Enfortumab vedotin皮肤毒性常见，这和有效载荷进入表皮有关，研究显示皮肤中可检测到Enfortumab vedotin表达。因此ADC的毒性不仅与靶抗原有关，还和有效载荷有关。使用ADC时，有效载荷的半衰期会延长，这会增加活性，但同时也会产生毒性。暴露于有效载荷的时间越长，活性越好，但毒性越大。

小结

未来仍然需要更好地评估靶抗原的表达水平，也许还需要使用数字病理学和人工智能，进行多组学分析，评估异质性和多种预测活性和毒性的生物标志物。识别反映耐药性和毒性的生物标志物可优化治疗，确定接受ADC治疗患者的风险收益比。评估生物标志物的临床有效性和临床实用性是必要的。需要关注ADC早期试验中的信号，最大限度提高治疗有效率，降低毒性。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong