滤泡性淋巴瘤（FL）起源于生发中心B细胞，是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤类型，在我国 FL 的发病率占 B 细胞 NHL 的 8％～23％。该疾病的特点是长期病程和较高的复发率，尽管近年来治疗手段不断进步，但大多数FL患者仍面临难以治愈的困境。本期昆明医科大学第一附属医院黎承平教授针对2例FL患者的治疗经过进行了深入剖析，并在接受专访时分享了其独到的临床见解。【肿瘤资讯】将相关内容进行特别整理，期待为FL临床治疗与管理提供有效参考。
昆明医科大学第一附属医院
昆明医科大学第一临床医学院
硕士研究生导师、内科教研室副主任
中国罕见病联盟血友病工作协作组常委
中国女医师协会血液血栓止血会组委员
中华骨髓库云南分库专家委员会常委
中西医结合云南内科医师分会副主委
云南省女医师协会血液分会副主委
云南省血友病信息管理中心副主任
云南省血友病诊疗中心副主任
云南省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委
云南省医学会淋巴瘤专委会委员
云南省多发性骨髓瘤诊治协作组专家
全国血小板减少症关爱联盟专家组成员
主要专注各类贫血、恶性淋巴瘤、出凝血--血友病、止血血栓性疾病领域
病例一分享
基本信息
一般资料：患者女，56岁
主诉：腹痛5月
现病史：2023年7月无明显诱因出现全腹疼痛，为轻度持续性隐痛，不可自行缓解，与进食及体位无明显关联，无腰背部放射痛，到当地中医诊所行针灸治疗（具体不详），症状未缓解，遂于2023年10月10日入院就诊。无发热、盗汗、体重减轻。
辅助检查
2023-10-10淋巴结B超：左侧锁骨上窝多个淋巴结可见，皮髓质分界不清（M灶？）；双侧颈部、双侧腋窝内、双侧腹股沟区多个淋巴结可见，部分肿大；腹膜后可示范围内探及多个淋巴结，大者约8.0×5.9cm，皮髓质分界不清，部分相融合。
2023-10-16左侧锁骨上窝淋巴结穿刺：见成熟B淋巴细胞，未见恶性肿瘤细胞。
2023-10-26肠系膜肿物病理：镜下所见：（肠系膜）淋巴结结构破坏，内见多量增生滤泡，滤泡排列部分拥挤，伴边缘区分化，结节内以中心细胞为主，中心母细胞少量少于10个/HF。免疫组化：CD21增多的FDC网；CD20较多+；CD19＋；CD3和CD5散在+；CD10结节内外+；BCL-6结节内+；MUM-1少量+；CD38结节内未见强+细胞，Ki67（约10%）。病理诊断：（肠系膜）淋巴结滤泡性淋巴瘤，IIIb级；滤泡为主生长模式。
2023-12-14 骨髓细胞形态学：骨髓有核细胞增生活跃III-，粒：红=1.82:1；检验诊断：淋巴细胞比值增高，余未见明显异常。
骨髓活检：免疫组化：CD34（-），MPO（+），CD61（+），CD71（+），CD3（-），CD20（+），CD79a（+）；结合免疫组化及病史，病变符合B细胞淋巴瘤累及骨髓。
临床诊断
滤泡性淋巴瘤IIIb级 IV期B组 FLIPI-2评分3分，高危
治疗经过
2023-12~2024-3：患者分别于2023年12月14日，2024年1月11日，2024年2月2日，2024年3月8日行G-CHOP（奥妥珠单抗 1000mg d0，长春新碱 2mg d1，环磷酰胺 1g d1，氢化泼尼松 100mg d1-5，吡柔比星 70mg d1）方案化疗，院外口服泽布替尼160mg BID共4个周期治疗
疗效评估：
2024-03-07骨穿阴性，骨髓MRD检测阴性。
2024-04-14复查全身PET-CT：淋巴瘤治疗后，对比2023-12-12PET-CT：双颈I-V区、双侧枕后、左侧锁骨上下区、双侧腋窝、胸骨左缘、心膈角区、T12-L1椎旁、肝胃间隙、脾门区、胰腺后方、腹主动脉旁、肠系膜、髂血管走行区及右侧腹股沟多发淋巴结（较前减少、缩小，部分消失），部分代谢增高（较前明显减低）；胰腺稍肿胀，背侧与尾部与邻近肿大淋巴结分界不清，体尾部代谢增高增高（较前明显減低）；以上考虑治疗后肿瘤活性受抑制，部分活性仍残留，较前好转，Deauville评分为3分。
综合患者PET-CT影像学和骨髓象等检查，疗效评估为完全缓解（CR）。
病例二分享
基本信息
一般资料：患者男，67岁
主诉：乏力、盗汗伴淋巴结肿大
现病史：2010年1月无明显诱因出现乏力、盗汗，伴双侧腹股沟、颈部淋巴结肿大，行左颈部淋巴结活检，术后病检示B细胞型非霍奇金淋巴瘤，免疫组化示CD20（+），后行基因重排、骨髓细胞形态学、骨髓流式免疫分型、TCR重排、骨髓活检、B超、CT等相关检查确诊为：滤泡性淋巴瘤3B级III期B组。共行3疗程CHOP方案+5疗程R-CHOP方案共8疗程化疗，疗效评估为CR，化疗期间曾出现心动过缓。2014年复发，考虑患者化疗耐受性差，且患者拒绝再次活检，故对其行局部放疗并再次达到缓解（CR2）。然而，放疗期间，该患者出现严重骨髓抑制。2022年本病再次复发，患者不能耐受化疗及放疗。经过淋巴瘤MDT会诊，患者最终选择无化疗的BTK抑制剂（泽布替尼）治疗，于2022年5月9日开始口服泽布替尼胶囊160mg/bid维持治疗。
辅助检查
2010-2-27：免疫组化：CD3（+），CD20（+），CD23（-），Ki67（30%），CD45RO（+），CD79a（+），CD138（+），CyclinD1（-），Bcl-2（+），CD68（+），CD38（+），PAX-5（+），CD10（滤泡+），CD5（-），CD200（-）；病理诊断：考虑滤泡性淋巴瘤3b级。
临床诊断
滤泡性淋巴瘤3b级III期B组复发
治疗经过
初次确诊：2010年初次确诊后行全身化疗，8个周期后达到完全缓解（CR），化疗期间出现心动过缓。
第一次复发：2014年本病复发，考虑患者化疗耐受性差，行局部放疗并再次缓解（CR），放疗期间出现严重骨髓抑制。
再次复发：2022年本病再次复发，患者不能耐受化疗及放疗。经过淋巴瘤MDT会诊，患者最终选择无化疗的BTK抑制剂（泽布替尼）治疗，于2022年5月9日开始口服泽布替尼胶囊160mg/bid维持治疗。
疗效评估：
服药2月后复查影像学检查提示：
右侧肾门区下腔静脉旁肿大淋巴结未见显示，无新发肿大淋巴结或结外肿瘤，疗效评估为CR；
6月后复查PET-CT示：右侧肾门区下腔静脉旁肿大淋巴结代谢不高，Deauville评分1分，本病持续缓解；服药期间未发生药物不良反应，继续服用泽布替尼维持治疗。
专家访谈
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病例一：FL患者的一线方案选择考量及后续治疗策略
黎承平教授：作为NHL，FL在临床上并不罕见，发病率仅次于弥漫性大B细胞淋巴瘤。与后者不同的是，FL的侵袭性较弱，患者的生存时间相对较长，但其转化或复发的风险仍然存在，治疗也更具挑战性。
病例一患者确诊为3b级FL，肿瘤负荷较高，且存在其他不良预后因素。通过综合评估确定该患者为高危患者。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，具有优良的药代动力学特性，对BTK靶点能形成持久且精准的抑制作用。而在2期ROSEWOOD研究中，泽布替尼+奥妥珠单抗联合方案（ZO）体现了协同增效的作用，该联合方案的ORR和PFS均显著优于奥妥珠单抗单药组[1]。基于该方案在临床研究中的优秀数据，我们也在临床实践中应用了4周期G-CHOP方案化疗联合泽布替尼治疗此例患者。我们期望能够帮助患者获得早期深度缓解，从而减少复发或疾病进展的风险。
针对高危患者，临床医生需要在治疗策略上进行全面规划，考虑未来移植的可能性。因此在选择治疗药物时需避免影响干细胞移植过程及疗效的药物，如苯达莫司汀。对于达到CR的患者，希望能够对其进行自体造血干细胞移植，以进一步提高患者的生存获益。
病例二：老年FL患者放化疗二次复发后的BTK抑制剂单药维持治疗考量及临床实践经验分享
黎承平教授：病例二经历了漫长的疾病过程。该患者先后接受了化疗和放疗，但病情多次复发，特别是最近一次复发时，病灶在较深位置难以取样。此外，该患者对化疗的耐受性较差，在放疗期间的骨髓抑制和血液学毒性反应也较为严重，使其难以接受进一步的治疗。另外，在病程中，该患者从低风险或中风险状态转变为高风险状态，是一个显著特征。
尽管该患者经历了多次复发，但由于其病灶仍限于单一部位，临床医生决定尝试BTK抑制剂泽布替尼单药进行维持治疗。目前，该患者的治疗结果较为理想。这不仅验证了采用无化疗方案治疗FL老年患者的可行性，而且也为该类患者提供了一个明确的、可及性较高的治疗模式。
BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中扮演着重要的角色，其通过抑制B细胞受体信号通路，从而抑制肿瘤的发生和发展。针对侵袭性较低的FL，采用泽布替尼单药或联合疗法作为无化疗治疗，在老年患者中展现出显著的疗效。随着研究的不断深入，泽布替尼凭借未来不断涌现的临床研究数据的支持，有望成为无化疗治疗时代的突破性药物。
FL治疗进入无化疗时代：新希望与新期待
黎承平教授：部分惰性B细胞淋巴瘤包括慢性淋巴细胞白血病、FL等，得益于一些新型疗法的问世和应用，该类患者的生存时间得到延长。然而，随着患者年龄的增长，许多患者开始出现合并症。这不仅增加了疾病管理的复杂性，也对治疗策略提出了新的挑战。在治疗过程中，临床医生不仅要关注疾病本身的控制，还需兼顾并发症的管理和药物副反应的减轻。传统化疗治疗由于毒副反应及耐受性等问题可能在某些情况下不再适用。因此，寻找新的治疗策略变得尤为重要。
基于目前的研究结果，无化疗时代的到来为患者提供了新的希望。通过对疾病基因学和新型药物机制的深入探索，研究者能够开发出更加精准且副作用更小的治疗方案。因此，无化疗时代的来临是医学进步的体现。作为临床医生，我们期待着这一新时代的到来，以帮助患者实现长期高质量生存的目标。
1. Zinzani P L， Mayer J， Flowers C R， et al. ROSEWOOD: a phase II randomized study of zanubrutinib plus obinutuzumab versus obinutuzumab monotherapy in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma[J]. Journal of Clinical Oncology， 2023， 41（33）: 5107-5117.
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