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「少靶真探营」梦想照进现实！ EGFR继发BRAF突变，“O + D + T ”三靶联合方案，为晚期NSCLC多发转移患者近12年总生存超长记录再续航

07月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线使用第一、二代EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 药物9-14个月以后会出现耐药；三代EGFR-TKI虽然克服了一、二代药物因T790M突变导致的耐药，但患者通常也会在用药后的19个月左右出现耐药，耐药后治理策略是目前临床中的痛点和难点，亟待攻克[1]。跨膜受体EGFR的信号主要通过MAPK通路进行传导，BRAF、RAS等是通路调控中的关键蛋白激酶。BRAF突变和重排所致的BRAF激活是奥希替尼的获得性耐药机制之一。研究显示，一、二代EGFR-TKI 耐药后约0% - 1%发生BRAF突变，三代奥希替尼耐药会出现 3% -10%的BRAF突变[2, 3]。目前多个小样本研究及多项病例报道了BRAF/MEK抑制剂用于EGFR-TKI耐药后继发性BRAF突变患者[4]。与化疗相比，BRAF抑制剂 + MEK抑制剂的生存获益呈现出优势。

本期“少靶真探营”将分享一例EGFR继发性 BRAF 突变 NSCLC 患者的全程诊疗经过。该患者于2012年10月明确肺腺癌后，历经术后辅助化疗、一线埃克替尼治疗后基因检测发现EGFR突变、二线奥希替尼治疗后疾病进展、再次基因检测明确BRAF V600 突变、三线达拉非尼+曲美替尼+奥希替尼治疗后2024年3月最后一次复查疗效评价为持续疾病稳定（SD）。目前总生存期（OS）超过11年5个月，（晚期OS：7年3个月+）并在继续治疗获益中。并该病例由浙江省肿瘤医院王文娴教授提供，并邀请浙江省肿瘤医院医院娄广媛教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”治疗奥希替尼耐药后检出BRAF V600 突变晚期NSCLC患者提供有益启示。

娄广媛教授

主任医师、硕士生导师

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会委员
浙江省抗癌协会食管癌专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会委员
浙江省抗癌协会康复及姑息治疗专委会委员

王文娴医生

博士、主治医师

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主治医师
CSCO青年专家委员会委员
CSCO黑色素瘤专家委员会委员
浙江省抗癌协会癌痛专业委员会青委会委员
浙江省抗癌协会多原发及不明来源肿瘤专委会委员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会青委会委员
浙江省抗癌协会安宁疗护和人文医学专业委员会秘书
《肿瘤学杂志》中青年编委
CSCO临床肿瘤学研究基金会评审专家
主要从事胸部肿瘤临床及转化医学研究，近年来以第一作者或通讯作者发表SCI文章20余篇，以第一作者曾在WCLC， ESMO Asia等国际肿瘤学大会上口头发言3项，主持或参与国自然及省部级、厅级课题7项，参与编书4本，参与中国临床肿瘤学年度研究进展编撰，参与研究成果获浙江省科技进步三等奖（2020、2018）及浙江省医药卫生科技进步一等奖（2018）；2019年获“35under35”最具潜力肿瘤医师称号；2019年获浙江省肿瘤医院“30人才计划”

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，55岁

现病史：因“体检发现右肺肿块1年半，右肺癌术后1月”于2012年11月22日入浙江省肿瘤医院。患者于2012年10月11日入上海医院就诊，行PET-CT示：右中肺结节考虑恶性，于2012年10月16日全麻下行“右肺中叶切除术”，术后行4周期辅助化疗。

病理报告：术后病理示：右肺中叶内侧段中分化腺癌，侵及脏层胸膜，冰冻切缘未见癌累及，右中叶结节2x1x1.8cm，右上肺结节，纤维组织增生伴淋巴细胞侵润，淋巴结第2、3a、4、7、11组均（-）。

既往史：无吸烟史、无饮酒史、无过敏史

家族史：无

术后诊断：2012年10月16日术后分期pT2N0M0 IB期

治疗过程

术后辅助化疗治疗，DFS为4年2个月

患者于2012年11月23日，2012年12月14日，2013年1月4日和2013年1月25日行术后4周期辅助化疗（培美曲塞二钠 800mg 静滴d1 +顺铂 37mg 静滴d1-3）。

2016年5月5日，胸部CT（图1）示：右肺癌术后化疗后；右肺多枚类结节灶，较前稍大。上腹部增强CT、ECT、颅脑MRI均未见病灶，疾病稳定。
术后标本基因检测EGFR 19缺失突变。

图片1.png 图1. 2016年5月5日CT检查结果

埃克替尼一线治疗后疾病进展，PFS 为3年2个月

2016年12月，一线治疗选择埃克替尼(125mg tid)，疾病稳定（SD）；后患者出现疾病进展。2018年3月5日复查CT （图2）提示：右肺癌术后复发；右肺上叶少许纤维条索影，较前增多，邻近胸膜增厚较前稍明显；右侧后肋膈角区胸膜增厚较前明显。一线PFS：1年3个月。

图片1.png 图2. 埃克替尼一线治疗期间随访CT检查结果

建议患者再次活检并基因检测，患者拒绝穿刺。故予以外周血EGFR T790M-cobas检测阴性后继续埃克替尼靶向治疗。2020年2月3日，CT复查（图3）提示病灶进展：两肺弥漫分布小结节灶，整体较前相仿，转移考虑；右肺上叶少许纤维条索影，较前大致相仿；右侧胸膜结节样增厚，胸膜转移考虑；右侧胸腔积液，较前大致相仿；纵隔4L、6区淋巴结较前饱满，建议密切随访；两侧心膈角小淋巴结显示；左肝多发囊肿，较前相仿；腹腔少量积液；大网膜及肠系膜浑浊增厚。

图片1.png 图3. 2020年2月3日CT检查结果

病理再诊断：2020年2月13日右肺胸膜病灶穿刺，病理示：（右上肺前胸膜肿块穿刺）浸润或转移性腺癌，结合组织学形态及病史符合肺腺癌来源。

基因检测：2020年2月20日组织NGS示：EGFR 19缺失突变，EGFR T790M突变。

疾病诊断：右肺中叶恶性肿瘤（rT0N3M1a IVA期）；胸膜继发恶性肿瘤；肺部继发恶性肿瘤；淋巴结继发恶性肿瘤；骨继发恶性肿瘤。

奥希替尼二线治疗后疾病进展，PFS 为2年7个月

患者于2020年3月2日起行奥希替尼80mg口服qd治疗。另自2022年4月至2023年7月予以地舒单抗120 mg皮下治疗。疗效评价：部分缓解（PR）。2022年10月21日，腹部及盆腔CT 复查提示病灶进展（图4）：胸腰椎、骶骨及髂骨多发转移，部分成骨较前明显；腹盆腔明显积液，较前增多；附见：右侧少量胸腔积液，右侧胸膜增厚。脑MRI检查未见转移。

图片1.png 图4. 奥希替尼二线治疗期间随访CT检查结果

患者继续奥希替尼治疗至2023年1月。

再次基因检测：患者于同月行引流腹水后找到癌细胞送检NGS：EGFR 19缺失突变（38.74%），EGFR T790M突变（14.06%），BRAF V600E突变（12.28%），TP53突变（62.47%），CCNE1扩增（CN:5.0）。

疾病诊断：右肺中叶恶性肿瘤（rT0N3M1a IVA期）；胸膜继发恶性肿瘤；肺部继发恶性肿瘤；淋巴结继发恶性肿瘤；骨继发恶性肿瘤；恶性腹腔积液；腹腔继发恶性肿瘤。

“达拉非尼+曲美替尼”双靶+奥希替尼三线治疗，持续SD，PFS ：1年2个月+

2023年1月25日起行达拉非尼150mg口服bid+曲美替尼2 mg口服qd+奥西替尼80 mg口服qd治疗。治疗期间患者出现间歇性发热，最高39℃，对症治疗后退热。CT 复查提示：肺部、胸膜和骨转移病灶均稳定，腹水控制可。疗效评价：SD。2024年3月15日最后一次复查疗效评价：持续SD（图5）。

图片1.png

专家点评

娄广媛教授：EGFR-TKI 耐药后或可出现 BRAF 突变等旁路激活，精准检测是肺癌全程管理的关键所在,“D+T+O”三靶联合延续EGFR-TKIs耐药后获得性BRAF突变NSCLC患者的长生存

EGFR-TKI的耐药分为EGFR依赖性耐药与EGFR非依赖性耐药。其中，EGFR非依赖性耐药以旁路激活为主， BRAF等基因的异常激活使得可以绕过EGFR通路调控肿瘤生长，导致耐药的发生。对于经第三代EGFR-TKI治疗后进展的患者，目前普遍采用联合治疗方案，包括联合第一代EGFR-TKI、EGFR单抗，或者联合对应靶点的靶向治疗药物。

对于EGFR-TKI治疗后耐药患者，我们非常强调二次活检的重要性。二次活检的基因检测结果将有助于指导患者的后线治疗选择。由中国抗癌协会肺癌专业委员会制定的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》中，建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI，推荐分级：I级）^[5]。目前达拉非尼联合曲美替尼在中国获批的适应证为BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC，而EGFR TKI耐药后出现BRAF V600突变同为此类适应证涵盖人群。

此外，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）上，2项关于EGFR-TKI耐药后BRAF突变的研究结果重磅公布。其中，美国的研究者报告了伴获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者的临床特征和预后数据。该研究纳入28例发生获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者，且所有患者均具有腺癌组织学特征，54%的患者出现新发转移性疾病。在15例接受EGFR TKI联合BRAF和/或MEK抑制剂治疗的患者中，7例患者为获得性BRAF V600E突变，接受了BRAF/MEK+EGFR TKI的患者生存获益更优，BRAF V600E突变患者的mOS达到10 个月^[6]。

另一项来自丹麦的研究者带来了首例携带两种少见EFGR突变并发生获得BRAF p.V600E突变肺癌患者的治疗经过。该患者是一名73岁女性，2017年诊断为携带少见复合EGFR突变的T4N1M1b肺腺癌，奥希替尼进展后，NGS检测发现新的继发性BRAF p.V600E变体。患者随后接受BRAF+MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）进行三线治疗。一个月后CT扫描显示，患者肺部病灶实现缓解。此后患者继续接受BRAF+MEK抑制剂、EGFR-TKI三靶治疗，疗效评价SD^[7]。

本病例中的这位患者在历经术后辅助化疗、一线埃克替尼治疗后基因检测发现EGFR突变、二线奥希替尼治疗后疾病进展、再次基因检测明确BRAF V600 突变后就改用了奥希替尼联合达拉非尼+曲美替尼治疗，又取得超过14个月的PFS，疗效评价持续SD；用药期间出现的间歇性发热经对症治疗后缓解，总体安全性良好。目前该患者OS超过11年5个月，晚期OS达到7年3个月+，并继续获益。再次佐证了这个三靶联合治疗策略的安全性和有效性，可为我们临床联合用药提供依据。

EGFR-TKI耐药是临床中EGFR突变晚期NSCLC治疗中尚待解决的医学问题，临床需根据患者进展模式和不同耐药机制进行相应的治疗选择。对于旁通路激活存在可成药靶点药物的精准用药方案，靶向药物精准治疗成为新趋势。EGFR -TKI 联合达拉非尼曲美替尼方案的生存获益优于化疗联合治疗方案，带来更优的生存获益。未来有必要进一步探索更多药物治疗组合，进一步拓宽临床医生和患者的治疗选择。

审批码TML0027636-65076，有效期至2025.07.12，资料过期，视同作废。

参考文献

1. 刘欣怡, 郭., 蒋云秀, 等, 非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及治疗的研究进展. 国际呼吸杂志, 2023. 43(7) : 759-765.
2. Minari, R., et al., Concurrent Acquired BRAF V600E Mutation and MET Amplification as Resistance Mechanism of First-Line Osimertinib Treatment in a Patient with EGFR-Mutated NSCLC. J Thorac Oncol, 2018. 13(6): p. e89-e91.
3. Leonetti, A., et al., Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. British Journal of Cancer, 2019. 121(9): p. 725-737.
4. Meng, P., et al., Combined osimertinib, dabrafenib and trametinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer patients with an osimertinib-induced BRAF V600E mutation. Lung Cancer, 2020. 146: p. 358-361.
5. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识. 中华肿瘤杂志, 2023. 45(4) : 279-290.
6. Sui, J., et al., P2.09-14 Clinical Characteristics and Outcomes of Patients with EGFR-mutant Lung Cancer with Acquired BRAF Alterations. Journal of Thoracic Oncology, 2023. 18(11): p. S337.
7. Urbanska, E.M., et al., EP12.01-06 Metastatic NSCLC with G719X/S781I EGFR-mutations with acquired BRAF V600E mutation - response to Osimertinib, Dabrafenib and Trametinib. Journal of Thoracic Oncology, 2023. 18(11, Supplement): p. S642.

责任编辑：chenyao
排版编辑： winnie

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