近年来，免疫治疗已经改变了NSCLC的治疗格局，即使是PD-L1低表达的肺癌患者使用免疫联合化疗方案治疗亦可有所获益。然而，免疫检查点抑制剂联合治疗后仍无法避免耐药的难题，免疫耐药后的治疗方案选择是临床亟待满足的需求。
基于此背景，本期肿瘤资讯邀请 陈利娟 教授 分享一例免疫治疗耐药后使用“卡度尼利单抗联合化疗”达PR的优效病例，并特邀 赵艳秋 教授 进行点评。
该病例已于2024年03月在《Asian Journal of Surgery》发表case report。
病例分享专家
河南省肿瘤医院 副主任医师
郑州大学硕士研究生导师
英国玛丽女王伦敦大学Barts癌症中心公派访问学者
河南省肿瘤诊断学重点学科 学科带头人
河南省卫生健康科技创新杰出青年人才
河南省抗癌协会肿瘤分子医学青年委员会 主任委员
河南省抗癌协会呼吸与重症医学青年委员会 常委
中国老年保健协会医学可视化委员会 常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会、基因诊断委员会 委员
ASCO、ESMO、CSCO会员
科研课题：主持国家自然科学基金项目1项、省级科研重点项目3项；参与国家重点研发计划项目1项
成果：以第一完成人获2020年河南省医学科技奖一等奖1项
病史回顾
患者
陈某某，男，61岁
主诉
以“右肺癌术后1月余”为主诉入院。
病例特点
患者2019年10月21日于外院行“腔镜下右肺癌根治术”，术后病理示“肺组织见3X2X0.8cm肿块，右上肺中分化腺癌”，为进一步治疗就诊河南省肿瘤医院。既往于2015年行右肾结石手术；吸烟40年，30支/天，2019年09月戒烟，余无特殊。查体胸部可见腔镜手术瘢痕。PS评分0-1分。
辅助检查
（2019-10）外院术后病理：肺组织见3X2X0.8cm肿块，右上肺中分化腺癌，以腺泡型为主（约80%）伴乳成分（约15%），微乳成分（约5%），支气管断端及肺门脉管未见转移，未见癌组织侵犯脏层胸膜，送检淋巴结可见转移癌（2、4组：1/5，3组：0/2,7组：0/2，9组：0/2，10组：0/3，11组：0/6，12组，2/2。
（2019-11-05）肺癌三项：
癌胚抗原 3.83ng/ml；
肿瘤标志物NSE 13.96ng/ml；
肿瘤标志物CYFRA2112.19ng/ml。
（2019-11-06）胸部CT：“右肺癌术后”改变。头部CT：未见明显异常。
病理会诊：（右肺）浸润性腺癌，中分化（腺泡型为主，乳成状，微乳头状）
基因检测（外院）：KRAS Q61H突变。
诊断
1、右肺腺癌术后（pT2N2M0，IIIA期）
2、右肾结石术后
治疗
辅助治疗
2019年11月09日起：予“化疗”治疗4周期，具体为：培美曲塞+顺铂。
2020年03月11日起：行术后残端及纵膈淋巴结区域放疗50.4GY/28次。
2020年11月19日：复查CT示“1.、右肺腺癌术后改变，支气管断端，软组织影较前范围相仿；2、右残肺及左肺多发小结节，转移可能”；头颅MRI：未见明显转移灶。
FISH：PD-1阳性肿瘤细胞数<1%；
PD-L1（22C3）阳性肿瘤细胞TPS：10%；
PD-L1（SP263）阳性肿瘤细胞TPS：10%。
考虑肺癌术后复发。
一线治疗
2020年12月09日起：予“化疗+免疫”方案治疗3周期，具体为：卡瑞利珠单抗+培美曲塞+奈达铂。
2021年02月25日起：予“化疗+免疫+抗血管生成”方案治疗1周期，具体为：卡瑞利珠单抗+安罗替尼+培美曲塞+奈达铂。
2021年03月24日起，予“免疫+抗血管生成”方案维持治疗14周期，具体为：卡瑞利珠单抗+安罗替尼。
2021年10月11日：复查CT示“右残肺及左肺多发小结节，转移可能，部分较前增大”；于2021.10.21-10.27行肺内转移灶SBRT放射治疗，放疗剂量GTV DT 8GyX5f。
2023年01月05日：复查CT示“右残肺及左肺多发结节，较前增大，考虑转移；纵膈、双肺门散在淋巴结，右肺门部分淋巴结肿大，转移待排”；疗效评价为PD。
二线治疗
建议重启化疗，予“免疫+化疗”方案治疗，患者拒绝。
2023年01月11日至2023年04月11日：予“免疫+抗血管生成”方案治疗5周期，具体为：安罗替尼+替雷利珠。
2023年05月10日：复查CT示“右残肺及左肺多发小结节，部分较前增大，考虑转移；右侧胸腔少许积液，较前稍增多；心包少许积液，较前略增多。”
查全身骨显像（ECT）示：1、右股骨小转子区新增骨质代谢活跃灶（考虑：骨转移）；2、上段胸椎骨质代谢减低，（考虑：放疗影响）；3、四肢关节浓聚影较前相仿（考虑：关节疾病）
考虑病情进展。
不良反应：患者口服“安罗替尼”后出现“腹泻”症状，不伴腹痛、恶心和呕吐，对症处理后症状好转，患者耐受性尚可。
更新诊断为：
1、原发性右肺腺癌术后复发伴骨、双肺多发转移（T4N3M1，IV期）
2、右肾结石术后
三线治疗
患者及家属治疗意愿积极，同意重启化疗，采用联合方案治疗；考虑患者前线使用免疫治疗有效，拟行免疫再挑战。
2023年05月17日至2023年08月18日：予“卡度尼利单抗+化疗”方案治疗5周期，具体为：卡度尼利单抗+培美曲塞+卡铂。
治疗2周期后，于2023-06-29复查CT提示病灶较前缩小。
治疗4周期后，于2023-08-07复查CT提示病灶较前明显缩小，疗效评价为PR。
期间于2023.07.11-08.18联合局部治疗，予右侧髂骨、右侧股骨转移灶放疗DT：PTV1 45Gy/15f；PTV2 45Gy/15f。
2023年09月20日起：予“卡度尼利单抗”单药治疗，患者病情稳定，三线PFS已超过8.1个月。
（图：卡度尼利单抗联合化疗前后肿瘤变化；A-“卡度尼利单抗联合化疗”治疗前的计算机断层图像。B-“卡度尼利单抗联合化疗”治疗2个周期后的计算机断层图像。C-“卡度尼利单抗联合化疗”治疗4个周期后的计算机断层图像。）
病例点评专家
河南省肿瘤医院 内科副主任
主任医师，二级教授
河南省肿瘤医院肺癌首席专家组成员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
河南省生命关怀协会 肺癌专业委员会 主委
作为PI参与肺癌相关临床试验100多项
免疫治疗已经在肺癌治疗领域实现了根本性的变革，但对于免疫耐药的患者，当前的治疗手段仍难以满足临床需求。因此，本文中免疫治疗耐药后使用“卡度尼利单抗联合化疗”达到优效的病例具有一定的参考和指导意义。
我们报道了一例61岁晚期肺腺癌患者，2019年行“胸腔镜下肺叶切除术”治疗，术后诊断为“右肺腺癌伴淋巴结转移”，患者接受了4个周期的辅助放化疗治疗，2020年11月复查CT提示术后复发，检测PD-L1表达为10%。在一线免疫联合化疗治疗、二线抗免疫联合抗血管生成治疗后，患者肺转移灶增大、胸腔积液增多，出现骨转移，提示再次进展。
经过讨论，我们考虑患者前线使用免疫联合治疗获益明显，拟行免疫再挑战，予“卡度尼利单抗联合化疗”方案治疗。用药2周期后，患者病灶即出现缩小；4周期后达到PR标准。截至文章发表，患者病情依然稳定，三线治疗的PFS已超过8.1个月，生活质量也有明显改善。
卡度尼利单抗作为首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体，基于其创新的四价结构和增强的靶标结合亲和力，与CTLA-4或PD-1单抗相比，有着更强的抗肿瘤活性，且3级以上免疫相关不良反应的发生率大幅降低。研究表明，在PD-(L)1耐药或疾病进展状态下，免疫再挑战可以再次激发特定的治疗反应，这为卡度尼利单抗在免疫治疗耐药患者中的应用提供了坚实的科学理论依据。
综上所述，对于在免疫治疗后出现耐药性的晚期肺腺癌患者，卡度尼利单抗联合化疗是一种很有前景的后线治疗策略。虽然目前免疫治疗再挑战的总体生存效益仍有待提高，但与传统的后线化疗相比，卡度尼利单抗联合化疗已显示出明显的临床优势，为免疫治疗后耐药的患者开辟了新的希望。
参考文献
1.E. An, J. Lu and L. Chen, Good response of cadonilimab (PD-1/CTLA-4 Bi-specific antibody) to patients with advanced lung adenocarcinoma after immunotherapy resistance: A case report, Asian Journal of Surgery, https://doi.org/10.1016/j.asjsur.2024.03.189
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro
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