2024年6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥拉开圆满落幕。作为肿瘤学界的顶级学术盛会，ASCO年会将来自世界各地的肿瘤学领域精英汇聚一堂，在此共同探讨肿瘤学的最新进展。此次大会上，CROWN研究中洛拉替尼5年随访数据的公布为NSCLC领域带来了前所未有的突破性进展。【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院王哲海教授共同探讨CROWN研究在临床实践中所带来的创新变革及其对未来研究的启示与期待。
中国初级医疗保健基金会基层肿瘤防治专委会主任委员
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
山东抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
洛拉替尼在晚期ALK+ NSCLC治疗中的突破性进展：长期PFS与安全性分析
王哲海教授：这项国际、随机、Ⅲ期临床研究探索了在晚期ALK+ NSCLC患者中一线使用洛拉替尼对比克唑替尼治疗的疗效和安全性。从2017年开始，研究在全球23个国家的104个研究中心招募患者，最终洛拉替尼组入组了149例患者，克唑替尼组入组了147例患者。
此次ASCO大会上，Benjamin教授公布了5年的PFS和安全性数据。令人惊喜的是研究结果显示，中位随访60.2个月（95%CI 57.4~61.6），洛拉替尼组的中位PFS仍未达到（95%CI 64.3~NR），并且在60个月时洛拉替尼组的PFS率仍有60%，这意味着使用洛拉替尼治疗的患者，在5年随访时仍然有半数以上的患者并未发生疾病进展。而对比克唑替尼组的9.1个月的PFS数据以及8%的5年PFS率，其中的差距不可谓不大。
除了PFS外，此次大会上还公布了颅内疗效和安全性数据。经过中位60.2个月的随访，洛拉替尼组的中位TTP仍未到达，洛拉替尼组第3年、第4年、第5年的无颅内进展率均为92%，对比克唑替尼组降低了94%的颅内进展风险（HR=0.06）。而在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼治疗5年后无颅内进展率则高达96%，对比克唑替尼组的27%，显著降低了95%的疾病进展与死亡风险（HR=0.05）。
安全性方面，与此前的研究类似，并未观察到新的安全性信号，患者因不良事件导致的减量率和停药率较低，分别为23%和11%，其中因治疗相关不良事件导致的停药率更低，仅为5%。结合洛拉替尼的优秀疗效来看，这意味着绝大多数患者都可以坚持使用洛拉替尼治疗，从而获得生存获益的最大化。
总体上来看，洛拉替尼5年随访的数据将肺癌患者靶向治疗的生存获益提升到了一个新的高度，超过60个月的PFS是目前晚期NSCLC领域报告的最长PFS，在肿瘤治疗中具有里程碑意义。随着这些数据的公布，洛拉替尼有望成为更多患者的一线治疗选择，为晚期肺癌治疗领域带来新的希望。
洛拉替尼在亚裔NSCLC患者中的疗效与安全性：CROWN研究带来期待
王哲海教授：不同人群对于靶向治疗的获益会有一定的差异。根据2022年ESMO大会上公布的CROWN研究的亚裔人群数据，洛拉替尼组的中位PFS未达到，而克唑替尼组的中位PFS为11.1个月，两组的3年PFS率分别为61%和25%。这些数据已经显示了洛拉替尼在亚裔人群中的显著疗效优势。
结合今年ASCO大会上公布的全人群数据，我们可以期待以下几点：
1. 今年ASCO大会公布的数据能够进一步验证洛拉替尼在亚裔人群中的疗效，亚裔人群PFS HR=0.23，获益与整体人群相近。
2. 在长期的生存获益下，安全性也是重要的考量因素。我们期待看到洛拉替尼在亚裔人群中的长期安全性数据，包括不良事件的类型、发生率以及管理策略。
3. 亚裔人群的代表性和普遍性：由于亚裔人群在CROWN研究中占比较高，其数据的代表性和普遍性对于指导临床实践尤为重要。这一数据的公布有望进一步支持洛拉替尼在亚裔患者中的一线治疗地位。
4. 通过比较亚裔人群数据与全球人群数据的差异，还可以帮助我们更好地理解不同种族和地区患者对洛拉替尼的反应差异。
综上所述，我们对即将公布的最新亚裔人群数据充满期待，希望这些数据能够为洛拉替尼在亚裔患者中的临床应用提供更加坚实的依据。
靶向药物在肿瘤治疗中的安全性管理：临床策略与多学科团队综合管理
王哲海教授：靶向药物的安全性管理是临床治疗中的重要组成部分，尤其是对于需要长期治疗的肿瘤患者。洛拉替尼在ASCO公布的数据中显示出了良好的安全性，这对于临床医生制定治疗策略提供了重要依据。临床上，我们对患者的综合管理，通常可以考虑以下一些方面：
● 首先是在治疗前对患者进行全面评估，包括基础疾病、肝肾功能、心脏状况等，以预测可能的不良反应。基于患者的评估，定制个体化的治疗方案，包括药物的剂量、用药的频率和治疗周期等。
● 其次，随访是必不可缺少的一个环节，通过定期检测患者的血液指标和临床症状，及时采取应对措施，减少患者因不良反应较大而中断或减少剂量，避免因此导致的疗效降低。
● 第三，对于已经出现的不良反应，应当采取相应的对症治疗措施，如使用止吐药物、抗过敏药物。而当患者出现较为严重的不良反应时，也应当考虑适当减少剂量或暂时停药，等到患者症状缓解后再逐步恢复治疗。
● 第四，组建包括肿瘤科医生、药师、营养师、心理医生等在内的多学科团队，共同参与患者的治疗和管理，也已经成为目前肿瘤患者综合管理的重要策略。
通过上述这些综合管理策略，可以在确保患者获得最佳治疗效果的同时，最大限度地减少不良反应，提高患者的生活质量。
ALK+ NSCLC治疗的未来方向：从长期生存数据到跨癌种应用的探索
王哲海教授：基于CROWN研究的积极结果，我们可以看到，对于ALK+ NSCLC患者的治疗已经显现出慢病化、长期管理的趋势。对于未来的探索方向，我们可以考虑如下方面：
● 第一，在长期生存数据上，进一步随访获取更长的7年、8年甚至10年的PFS、OS数据，可以看到洛拉替尼在ALK+ NSCLC患者中的潜力到底有多大。
● 第二，探索靶向药物的耐药机制与应对策略。理论上讲，靶向药物终究会出现耐药和复发问题。尽管我们已经看到洛拉替尼在ALK+ NSCLC患者中获得的超长生存获益，但未雨绸缪，探索更多应对策略，能够让更多患者获得生存希望。
● 第三，探索不同肿瘤治疗药物排列组合，例如一线优选洛拉替尼的基础上，是否有更多的解决方案出现，如联合治疗，序贯方式等，以期将患者的生存进一步提升。
● 第四，寻找和验证能够预测洛拉替尼疗效和耐药性的生物标志物，以实现更精准的个体化治疗。
● 第五，跨癌种研究，探索ALK抑制剂在其他ALK+肿瘤中的潜在应用。借鉴在中医的理论和实践中“异病同治”这样一个理念，那么对于ALK+的其他的癌种，洛拉替尼是否会有同样的优秀的疗效，或许也是我们可以进一步关注和探索的方面。
Benjamin J. Solomon, Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO Oral Abstract Session, abstract LBA8503
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