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寻根溯源丨隐匿于淋巴瘤背后的神经肌肉杀手：兰伯特-伊顿肌无力综合征

2024年07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）是一种罕见的神经肌肉接头传递功能障碍性疾病，主要表现为近端肌无力、反射减弱和自主神经症状，属于一种自身免疫性疾病，LEMS可分为与肿瘤相关的副肿瘤性LEMS和无肿瘤相关的非肿瘤性LEMS，后者的诱因尚不清楚。在肿瘤相关性LEMS中，最常见的是与小细胞肺癌（SCLC）相关。去年12月，Case Roports in Oncology介绍了一例57岁男性患者，在确诊NHL后发生了LEMS，并对此进行详细的分析和讨论。

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病例介绍：一例不同寻常的淋巴瘤病例：当LEMS悄然来袭

患者男性，57岁，2个月前经皮肤活检确诊为麻风型麻风病，目前正在接受利福平/氯法嗪/氨苯砜治疗。因腹胀、便秘、呕吐和体重减轻10kg入院。入院时生命体征平稳，查体可见全身淋巴结肿大，腹部膨隆，移动性浊音阳性。腹部CT扫描显示回肠末端壁增厚，肠系膜淋巴结明显肿大，肠系膜脂肪条索状改变，腹腔内游离液体，提示腹部肉芽肿性感染或肿瘤过程。

腹腔穿刺液细胞学检查可见异型大淋巴细胞，提示高度恶性淋巴瘤，流式细胞术检查显示异常CD4/CD8双阴性T细胞群（38%），伴多种表型异常。颈部淋巴结活检确诊为未分类的高度恶性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），属非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一个亚型。骨髓检查未见T细胞NHL受侵。临床分期为IV期淋巴瘤。

诊疗经过：攻守兼备：针对淋巴瘤和LEMS的综合治疗策略

患者起初给予地塞米松治疗并预防肿瘤溶解综合征，但病情恶化，因严重感染转入ICU，经抗菌、抗真菌治疗1周后好转。转至肿瘤中心后给予EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素）方案化疗6个疗程，同时鞘内注射甲氨蝶呤预防中枢神经系统受累。4个疗程后评估，患者对化疗反应良好，PET-CT显示完全代谢缓解。但住院期间多次发生中性粒细胞缺乏性发热和菌血症。

化疗期间，患者逐渐出现全身无力，无感觉异常，无明显乏力加重。神经系统检查发现近端和远端肌力下降（3/5），无其他异常。考虑到既往有ICU治疗史、使用神经毒性药物以及恶性肿瘤等因素，鉴别诊断包括危重病肌病-神经病、中毒性神经病和副肿瘤综合征。

遂行神经电生理检查。肌电图/神经传导检查结果显示：所有运动神经的远端潜伏期、复合肌肉动作电位（CMAP）波幅、传导速度和F波正常；感觉神经检查显示起始潜伏期、感觉神经动作电位（SNAP）波幅和传导速度正常；上下肢近端和远端肌肉针刺电图显示插入活动正常，无自发电位，运动单位电位（MUP）正常，动员减少。30~40Hz频率重复神经刺激试验显示显著增量反应，提示突触前神经肌肉接头传递功能障碍，考虑LEMS可能。但遗憾的是，由于技术原因未能完成针对突触前膜电压门控钙通道（VGCCs）抗体的检测。
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图1：肌电图结果

经验性给予静脉丙种球蛋白（IVIG）冲击治疗5天（就诊医院无3，4-二氨基吡啶），患者运动功能明显改善，可下地行走，对治疗反应良好。

尽管维持缓解状态，患者计划行自体骨髓移植巩固治疗。但不幸的是，由于免疫功能低下，患者病程中反复发生菌血症和严重感染，再次入住ICU，最终因多器官功能衰竭于NHL确诊后约6个月死亡。

寻根溯源：探秘淋巴瘤与LEMS的罕见“联姻”

（一）淋巴瘤谱系中的“恶霸”——外周T细胞淋巴瘤（PTCL）

PTCL是一种罕见且侵袭性的淋巴瘤亚型，在西方国家占NHL的5-15%。它包括来源于T细胞和自然杀伤细胞的外周（系统）型和皮肤型两种，常在晚期发现，国际预后指数（IPI）评分高。PTCL多发生于60岁以上的男性。由于诊断具有挑战性，至少10%的病例被误诊。与典型的弥漫大B细胞淋巴瘤相比，大多数PTCL亚型预后较差，接受标准CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）方案化疗时，中位总生存期为1-3年，5年生存率约30%。

接受治疗的T细胞淋巴瘤患者的长期生存率是各类血液恶性肿瘤中最低的，反映出几十年来对标准CHOP方案化疗的依赖。即使经一线治疗，约75%的患者可能复发。因此，本例患者给予EPOCH方案化疗6个疗程，并鞘内注射甲氨蝶呤预防中枢神经系统受累。

有研究表明，剂量调整的EPOCH方案反应率高，可能改善PTCL患者的预后，毒性反应可耐受，尤其适合预后差、不适合移植的老年患者，可作为一线治疗选择。最近的一项综述显示，在PTCL的一线治疗中，CHOP联合依托泊苷较单用CHOP相关的3年生存率更高，但完全缓解率差异无统计学意义。目前，已开发出多种新型药物，包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗叶酸药、免疫调节药、核苷类似物和其他靶向药物。其中某些新药有望与剂量调整EPOCH方案联合应用，还需进一步探索其恰当的联合治疗方案。

（二）淋巴瘤与LEMS：一种特殊的副瘤-自身免疫关系

LEMS是一种副瘤性或自身免疫性疾病，累及神经肌肉接头，其中一半以上病例由SCLC引起，最常见的临床表现为肌无力。该病是由针对突触前神经末梢VGCC的抗体引起，导致乙酰胆碱水平下降。非肿瘤相关性LEMS与副肿瘤性LEMS不同，前者无恶性肿瘤存在。60%的LEMS患者存在潜在恶性肿瘤，除SCLC外，其他与LEMS相关的肿瘤包括非小细胞和混合型肺癌、前列腺癌、胸腺瘤和淋巴组织增生性疾病。

实体瘤的副瘤性表现（如SCLC相关的LEMS）不同于淋巴系统恶性肿瘤的自身免疫表现。副瘤性自身免疫是由肿瘤细胞异位表达神经抗原（肿瘤神经抗原）引起的，副瘤性表现通常发生在诊断癌症之前。副瘤性表现的活动性与肿瘤活动性同步。成功治疗SCLC通常会改善LEMS。相比之下，淋巴系统恶性肿瘤的副瘤性表现的活动性常与淋巴瘤的活动性不同步。这在一定程度上可以解释为，淋巴瘤中的自身免疫是由免疫机制缺陷引起的，而不像实体瘤那样是由分子拟态和正常免疫系统引起的。

淋巴组织恶性肿瘤中的自身免疫可能由抗独特型抗体网络紊乱或调节性T细胞功能低下引起。根据“网络理论”，天然自身抗体通常被抗独特型抗体所掩盖。调节性T细胞在维持免疫自耐受、防止自身免疫中起关键作用。如果化疗导致抗独特型抗体减少，破坏抗独特型网络，或选择性耗竭调节性或抑制性T细胞，可能导致自身免疫。

（三）警惕淋巴增生性疾病患者的肌无力表现，LEMS可能是元凶

除SCLC外，极少数LEMS病例报道了其他肿瘤性疾病。无论LEMS的潜在病因是什么，在评估有淋巴组织增生性疾病的任何年龄或分期患者的无力时，意识到LEMS的可能性至关重要。治疗组建议，对于存在无明确原因肌无力的淋巴组织增生性疾病患者，在出院前应使用公认的诊断方法之一进行LEMS的正规电生理评估。

小结：淋巴瘤伴LEMS，复杂而罕见的临床难题

本文报道了一例罕见的NHL合并LEMS的病例。该57岁男性患者在确诊NHL后出现了进行性肌无力、反射减弱和自主神经症状，诊断为伴有抗VGCC抗体的LEMS。经免疫抑制治疗和淋巴瘤治疗后，病情明显好转。凸显了NHL患者罕见的副肿瘤性LEMS，及时识别和治疗LEMS并控制淋巴瘤，可使患者的临床症状明显改善。

考一考你

一名68岁女性患者，多年前因输血感染HCV并进展为肝硬化。抗病毒治疗后脾脏进行性增大伴疼痛，血常规基本正常。骨髓活检可见纤维组织增生，外周血基因检测发现CALR del52突变。最可能的诊断是：

A. 继发性骨髓纤维化

B. 原发性骨髓纤维化

C. 慢性粒单核细胞白血病

D. 原发性血小板增多症

E. 真性红细胞增多症

上一期《寻根溯源丨CD20阳性T淋巴瘤？复合性淋巴瘤的诊断“陷阱”与治疗“困局”》的答案为C

参考文献

Abu-Tineh M, Alamin MA, Aljaloudi E, et al. A Rare Case of Lambert-Eaton Myasthenia Syndrome Associated with Non-Hodgkin's Lymphoma: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Oncol. 2023;16(1):1300-1305. Published 2023 Nov 6. doi:10.1159/000534557

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda