晚期胃癌的预后较差，以往化疗生存期大概仅有12个月左右。ICIs的出现打破了原来的治疗格局，给晚期胃癌患者带来很多亮眼的成绩。随着科研大会的持续召开，更多研究成果与探索呈现在大家的眼前。晚期胃癌的研究呈现良好态势。【肿瘤资讯】特别邀请到河北医科大学第四医院的殷飞教授针对晚期胃癌一线治疗的优化策略发表自己的观点，为大家梳理晚期胃癌的过去、现在和未来。
本期特邀专家—殷飞 教授
河北医科大学第四医院东院消化科主任
中国抗癌协会肿瘤微创专业委员会委员
中国抗癌协会间质瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会胃肠胰
神经内分泌肿瘤学组组长
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会委员
中国医师协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会胰腺病专业委员会委员
北京癌症基金会结直肠癌防治专委会副主委
河北省抗癌协会整合肿瘤学分会主委
免疫治疗在晚期胃癌中成果显著，成功打破原有治疗格局
殷飞教授：晚期胃癌60年没有明显的突破，其化疗生存期大概只有12个月左右。直到精准治疗时代的到来，晚期胃癌的生存期提高到15-18个月。其中Her2是晚期胃癌治疗中第一个应用于临床的重要靶点。对于Her2 IHC3+或IHC2+且ISH+的患者，可以从曲妥珠单抗联合化疗当中获益。国内外指南都推荐一线治疗接受曲妥珠单抗靶向联合化疗的治疗方案。在后线治疗中，也可以接受RC48或者DS-8201的治疗。
第二个靶点是dMMR、MSI-H。这部分患者，在胃癌当中只占6%。但是，他们对于免疫治疗是最能获益的人群，可以从免疫单药或者免疫双药联合治疗当中获益。
第三个靶点是PD-L1。PD-L1的表达对于晚期胃癌来说，也是一个重要的生物标志物。大概有40%-50%的患者PD-L1 CPS评分≥5。CheckMate-649研究开启了晚期胃癌免疫治疗的时代。该研究设置的主要终点是针对PD-L1 CPS评分≥5的人群，最终OS和PFS取得了终点双阳性的结果。
除了CheckMate-649之外，其他临床研究也表明PD-L1具有非常重要的临床应用价值。比如今年晚期胃癌一线适应症纳入医保目录的替雷利珠单抗，其Ⅲ期临床研究RATIONALE-305在2023年的ASCO GI大会上也报道了PD-L1阳性人群的数据，同样获得了OS的获益[1]。
第三个重要的靶点是CLDN18.2。这是目前晚期胃癌探索中非常值得关注的一个新靶点。但是其靶向药物现在还没有在国内获批。无论是CAR-T、单抗还是ADC药物，未来可能都是我们胃癌治疗中非常重要的选择。
追根溯源：重温晚期胃癌免疫治疗的里程碑研究
殷飞教授：免疫治疗从晚期胃癌后线“走入”一线，后来“走入”新辅助治疗阶段，它不断地改变了临床实践。晚期胃癌后线临床研究ATTRACTION-2是最早取得阳性结果的胃癌免疫治疗研究。该研究中纳武利尤单抗三线治疗复发或者转移性胃和胃食管结合部腺癌。该研究取得了良好的疗效和安全性[2]。其在2020年ASCO GI上公布了三年的随访数据：纳武利尤单抗的三年OS率能够达到5.6%。
第二个临床研究是CheckMate-649。它是第一个晚期胃癌应用免疫一线治疗的临床研究。以往化疗的OS大概在10个月左右，难以令人满意。CheckMate-649研究的中位OS可以延长到15个月左右。在2022年公布的中国两年随访人群中，PD-L1阳性的患者中位OS能够达到15.5个月[3]。
第三个临床研究是ORIENT-16研究。该研究支持信迪利单抗在晚期胃癌中的一线适应证。该研究在PD-L1 CPS≥5的人群中，信迪利单抗联合化疗组的OS达到18.4个月，安慰剂组的为12.9个月。中位PFS达到7.7个月，安慰剂组是5.8个月[4]。RATIONALE-305研究是一项评估替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌疗效和安全性的Ⅲ期研究。在2023年的ASCO GI上也公布了PD-L1阳性人群的数据[5]。替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗死亡风险降低26%，中位OS达到17.2个月，安慰剂的为12.6个月，中位PFS达到7.2个月，安慰剂的为5.9个月。ORR超过50%。中位DOR是9个月。特别需要注意的是在亚洲人群中替雷利珠单抗联合化疗组的OS能够达到惊人的19.3个月，非常令人振奋。而且不同地区的患者生存差异也体现了胃癌的时空异质性，提示亚洲患者可以从免疫治疗当中获益，可能是免疫治疗的潜在获益人群。值得一提的是，2023年ESMO大会公布了整体人群的数据。替雷利珠单抗联合化疗可以在整体人群中获益，中位OS可以达到15个月。ORR达到47.3%。中位DOR为8.6个月[6]。特别是在腹膜转移和肝转移这部分人群中，获益更大。
还有一个临床研究，GEMSTONE-303临床研究是PD-L1单抗舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的研究。该研究纳入的是CPS≥5的人群。其OS也达到15.6个月。
还有今年刚刚公布一项新临床研究，即COMPASSION-15。这项研究是卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的研究。对于PD-L1 CPS≥5的人群，其OS目前还没有达到。但对于PD-L1 CPS＜5的患者，其OS达到14.8个月。
总体而言，免疫治疗的突破为晚期胃癌带来新手段和新策略，也大大拓宽了治疗边界，为更多胃癌患者带来新希望。
研读ASCO GI重磅研究，把握免疫治疗最新进展
殷飞教授：第一个我特别感兴趣是CheckMate-649在今年ASCO GI上公布了四年的生存随访数据。对于PD-L1 CPS≥5的中国患者，纳武利尤单抗联合化疗组的四年OS率达到25%，中位OS为15.5个月。对比单纯化疗，CheckMate-649的死亡风险降低44%，这也就是说这项研究持续验证了免疫治疗的拖尾效应。有反应的这部分患者能够长期在免疫治疗当中获益[7]。
第二个值得关注的是免疫治疗在胃癌围术期中的应用。这里面有两个值得我们关注的临床研究。一个是KEYNOTE-585研究。这项研究是探讨局部晚期可切除胃和胃食管结合部腺癌使用帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗进行新辅助治疗，随后使用帕博利珠单抗辅助治疗的疗效。今年ASCO GI公布了中期分析结果。在FLOT队列中纳入的203例未经治疗局部晚期可切除胃和胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗对比安慰剂的R0切除率没有明显的提升。但是两组的pCR率有非常大的差异。帕博利珠单抗联合FLOT组的pCR率是17%，而安慰剂联合FLOT组的pCR率只有6.8%。对于中位无事件生存期EFS，帕博利珠单抗组也没有达到，而安慰剂组是30.9个月。对于24个月的EFS率，两组分别是66%和57%。两组的中位OS都没有达到。对于24个月的OS率，两组分别为72%和73%[8]。
另外一项围术期的临床研究是MATTERHORN研究。这是一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的研究，目的是探索度伐利尤单抗联合FLOT方案用于胃和胃食管结合部腺癌围术期治疗的疗效和安全性。本次ASCO GI大会上，也公布了亚组分析结果。在纳入的948例可切除胃和胃食管结合部腺癌患者中，我们亚洲的患者有180例。将这些患者按照1：1分配至度伐利尤单抗联合FLOT方案组和安慰剂组，结果显示与安慰剂组对比，度伐利尤单抗联合FLOT在亚洲亚组中的pCR率有所提高，与其他地区（亚洲、欧洲、北美和南美）一致。在全人群中，度伐利尤单抗对比安慰剂组，可以观察到具有统计学意义的结果是pCR的改善，也是19%对比7%，这是一个非常令人可喜的结果[9]。
生物标志物的准确筛选是精准治疗时代的“主旋律”
殷飞教授：生物标志物的精准筛选是我们非常值得关注的一个课题，也是精准治疗时代的主旋律。只有精准的检测才能够精准地筛选，最终才能达到精准的治疗。所以今后我们要进一步筛选更多更有意义的、更有效的生物标志物来进一步筛选获益人群。
第二个是我们要采取联合治疗模式。联合不仅仅是联合化疗、放疗或者是联合局部介入治疗，更多的是我们可以采取双免、靶免、双抗、联合抗血管生成药物、甚至是联合ADC药物等方案。只有进一步联合治疗才能更好地提高疗效。我们也希望能够有更多联合治疗临床研究为更多患者带来获益。
还有一些CAR-T、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等研究，这些也都是值得我们非常关注的。今后，希望能够为更多患者带来获益。
[1]Markus HM, et al. RATIONALE-305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). 2023 ASCO GI, Abstract#286.
[2]Three-Year Follow-uP Of ATTRACTION-2: A Phase 3 Study of Nivolumab in Previously Treated Advanced Gastric or Gastric EsophagealJunction Cancer.2020ASCO-GI abs 383.
[3]Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin,et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up. ESMO World GI 2022.
[4]XU JM, et al. Sintilimab plus chemotherapy(chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ) adenocarcinoma(ORIENT-16)：First results of a randomized, double-blind, phase III study. Annal of Oncol, 2021, 32(suppl 5): S1283-S1346.
[5]Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus che-motherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junctionadenocarcinoma(GC/GEIC).ASCO GI Abstract 286.
[6]Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study. ESMO Congress 2023.LBA80.
[7]Lin Shen et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 4-year (yr) follow-up. 2024ASCO-GI. Abstract #318.
[8]Salah-Eddin Al-Batran et al.Pembrolizumab plus FLOT vs FLOT as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: Interim analysis of the phase 3 KEYNOTE-585 study.2024ASCO-GI.Abstract #247.
[9]Yelena Y. Janjigian, et al.Pathological complete response (pCR) to 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) with or without durvalumab (D) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Subgroup analysis by region from the phase 3, randomized, double-blind MATTERHORN study.2024ASCO-GI.Abstract #246.
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