既往研究证实，卡非佐米联合来那度胺和地塞米松（KRd）方案作为新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的诱导治疗疗效优异。FORTE试验结果显示，KRd方案在具有高风险（HR）特征的骨髓瘤患者中表现出色。一项回顾性研究对2个高容量中心的HR NDMM患者进行了回顾性分析，强调了KRd方案在高风险亚组患者中的疗效以及患者的生存结果，以更好地了解该疗法在临床实践中的实用性。
ATLAS 试验的中期结果表明，与接受R单药治疗的患者相比，接受KRd方案作为自体造血干细胞移植（ASCT）后的 MRD定向和风险适应维持治疗的NDMM患者无进展生存期（PFS）获益更为显著。为了更好地了解两种方案在缓解率和深度方面的差异，研究者对多个时间点评估的 MRD 结果进行了详细分析。【肿瘤资讯】特将上述研究的主要研究结果汇总如下，并邀请武汉协和医院张纯教授对研究主要结果进行点评。
KRd方案诱导治疗可帮助HR NDMM患者获得快速且深度的缓解
研究方法
研究者对2015年1月1日~9月30日期间在MSK和Winship癌症研究所接受KRd治疗的HR NDMM患者进行了回顾性研究。分析截止日期为2022年12月31日。既往接受过针对MM治疗且治疗周期数≤1的患者符合入组标准。研究将依照国际骨髓瘤工作组统一反应标准对患者治疗后的反应和病情进展进行评估，并采用 K-M法对患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）进行评估。
患者的基线特征
研究共纳入了179例接受KRd治疗且伴有HR特征的NDMM患者。患者的中位年龄为62岁。分别有45例（25%）、76例（42%）、47例（26%）和 11例（6%）患者伴有 0、1、2、3+ 个HRCA。研究治疗周期中位数为5个（IQR 4-6）周期。
在178例反应可评估的患者中，KRd诱导治疗结束时的最佳总缓解率（ORR）为94%，其中39%的患者达到≥完全缓解（CR），78%的患者达到≥非常好的部分反应（VGPR）。
中位随访41.9个月后，中位PFS（mPFS）为78.2个月（95% CI ，52.5~未达到[NR]），估计的2年PFS率为79%（73%~85%）。患者的中位OS（mOS）未达到，2年OS率为 92%（95%CI 89%~97%）。
研究者根据HRCA数量可将患者分为0,1,2,3+HRAC亚组，不同亚组的中位生存期分别为78.2个月（95% CI 40.1~NR）、65.2个月（43.4~NR）、55.9个月（44.9~NR）和17.5个月（8.78~NR）个月，2年PFS率分别为83%（95% CI，73%~95%）、82%（95% CI，74%~92%）、78%（95% CI，67%~91%）和46%（95% CI，24%~87%）（P=0.35）。而0、1和2 HRCA亚组患者的中位OS未达到，3+HRCA亚组患者的中位OS为58.2个月（95% CI 38.8-NR）。0,1,2,3+个HRAC亚组的2年OS率分别为93%（95% CI，86%~100%）、96%（91%~100%）、89%（81%~99%）和81%（60%~100%）（P=0.13）。
图1.不同亚组患者的K-M曲线
可预测患者的病情进展或死亡的单一变量仍待探索
在单变量分析中，缺乏 t(14;16)（P=0.03）、存在≤2 个HRCA（P=0.04）的 HR-NDMM患者接受KRd诱导治疗后的OS更长。通过多变量分析后发现（包括特异性HRCA、存在的HRCA数量、年龄、性别、种族、R-ISS分期、存在EMD、存在cPCs、心脏病史和前期ASCT），暂无任何一个变量能显著预测患者的病情进展或死亡情况。
主要研究结论
对于这一真实世界的患者群体，KRd诱导治疗与较高的缓解率和良好的预后有关，HR NDMM患者的最佳ORR为94%，mPFS为6.5年，与FORTE试验数据一致。虽然伴有3+ HRCA患者的mPFS 仅为17.5 个月，但伴有 0、1、2、3+ HRCA的HR患者的PFS并无明显差异。
ASCT后KRd方案维持治疗可显著改善NDMM患者的PFS
研究方法
ATLAS是一项正在进行的3期试验，对180例接受ASCT后的NDMM患者进行随机分组，接受KRd方案或R单药维持治疗。在KRd组中，在第6周期后达到MRD阴性的标准风险细胞遗传学患者将从第9周期开始降级治疗，接受R单药治疗。在筛查、第6周期（C6）、C12、C18、C24和C36时，评估患者的MRD情况。采用 Kaplan-Meier 法计算生存率，并用对数秩检验比较各组间的生存率和无 MRD 生存率（死亡、病情进展或 MRD 复发算作一个事件）。
研究结果
研究曾报告过6个周期结束时患者的MRD 率。在本分析中，可对以下患者在相应时间点的MRD情况进行评估： 筛选时的180 例患者，C6 时 180 例患者，C12 时 180 例患者，C18 时 179 例患者，C24 时 175 例患者，C36 时 160 例患者。报告的所有数据，包括 MRD 结果、缓解率和事件发生时间均为截止日期 2021 年 12 月 31 日前获得的。
在标志性分析中，C6后MRD阴性与整个研究患者群体的PFS改善相关[HR=0.49（95% CI：0.27-0.90），P=0.01]。尽管与 KRd 组（36/93，39%，P=0.06）相比，R 组（46/87，53%）筛查时 MRD 阴性患者的比例更高，但在随后的标志性评估中，KRd 组的 MRD 阴性率更高。KRd组和R组的MRD阴性率在 C6、C12、C18、C24、C32时分别为61/93（66%）vs 41/87（47%，P=0.01）、49/93（53%）vs 41/87（47%，P=0.46）、48/93（52%）vs 35/86（41%，P=0.14）、43/90（48%）vs 26/85（31%，P=0.02）、34/82（41%）vs 16/78（21%，P= 0.004）。这些结果与KRd组任何时间点MRD转阴情况相一致（图1）。
图1.两组患者MRD阴性率的Sankey Plot
在 KRd 组筛查时可检测到MRD的 50 例患者中，33例（66%）患者的最佳缓解为MRD阴性。其中，24例患者在C6结束时达到 MRD 阴性，2例患者在C24时才转为MRD阴性。在R组中，32例MRD阳性患者中有14 例（44%）在筛查时达到MRD阴性（P=0.047）。在KRd组的93例患者中，有51例（55%）患者实现了至少 12 个月的持续 MRD 阴性；在 R组的 87例患者中，有 36例（41%）患者实现了至少 12 个月的持续 MRD 阴性（p=0.06）。达到持续 MRD 阴性的患者的 PFS 明显更长（HR=0.35 (0.20-0.59)，P<0.0001）。在持续MRD阴性的患者中，KRd组患者的PFS[HR=0.30 (0.12-0.79)，p=0.01]和MRD阴性生存期[HR=0.42 (0.20-0.89)，p=0.02，图2]更优。
图2.达到MRD持续阴性患者无MRD生存情况
在KRd组中，治疗降级的41例患者中有32例（78%）患者持续MRD阴性。在这组患者中，有8例（25%）病情进展或MRD复发，与R治疗组中观察到的17/36例（47%，P=0.057）相比，情况有所好转。
研究结论
本研究证实，接受ASCT后KRd方案维持治疗的NDMM患者的PFS有所改善，这可能是因为MRD转阴率较高，MRD阴性持续时间较长。重要的是，与R单药治疗相比，即使在仅接受了8个周期的 MRD定向、风险适应性KRd方案治疗并随后降级为R单药治疗的亚组患者中，似乎也能观察到类似获益。
华中科技大学协和医院血液科
湖北省医学生物免疫学会血液学专委会常委
亚太医学生物免疫学会血液病学分会委员
主持国家自然科学基金项目2项
主持湖北省自然科学基金项目1项
国内外权威期刊发表论文30余篇，SCI论文10余篇
参与获得湖北省科技进步一等奖2项
张纯教授：第一项研究显示KRd治疗方案在HR NDMM患者中取得了94%的最佳ORR，其中39%的患者达到了CR，78%达到VGPR。这表明KRd方案是一个有效的治疗选择。另外，研究的mPFS达到78.2个月，且mOS未达到，这为HR NDMM患者提供了长期生存的希望。
不同HRCA数量的亚组分析显示，3+ HRCA患者的预后较差，这强调了在治疗决策中考虑个体风险分层的重要性。MRD阴性状态与改善的PFS相关，这表明MRD状态是一个重要的预后指标，有助于指导治疗策略。
在个体化治疗方面，未来可根据患者的HRCA数量和MRD状态，开发个体化的治疗计划，以提高治疗效果。尽管目前没有发现单一变量能显著预测病情进展或死亡，但未来研究可以探索更多生物标志物，以更好地预测治疗反应和预后。MRD状态的评估是新兴的预后指标，未来的研究需要进一步验证其在不同治疗方案中的预测价值。
这项研究提供了KRd方案在HR NDMM患者中的有效性和安全性的证据，并强调了MRD状态在预后评估中的重要性。未来的研究应着重于个体化治疗策略的开发，以及长期随访研究，以更好地理解KRd方案的长期效果和安全性。同时，探索新的生物标志物和风险适应性治疗策略对于提高治疗效果和患者生活质量至关重要。
第二项研究结果表明，在ASCT后使用KRd方案进行维持治疗，可以改善NDMM患者的PFS，这强调了在治疗策略中维持治疗的重要性。MRD阴性状态与改善的PFS密切相关，这进一步证实了MRD作为预后指标的价值，并可能指导更个性化的治疗决策。
对于达到MRD阴性的NDMM患者，在KRd方案治疗一定周期后降级为R单药治疗是可行的，这可能有助于平衡疗效和长期治疗的耐受性。研究中根据MRD状态调整治疗方案的方法，体现了风险适应性治疗的概念，这可能有助于优化资源分配并提高治疗效率。
未来研究需要进一步的长期随访来评估KRd方案维持治疗对OS和其他长期结果的影响。基于MRD和其他生物标志物，研究者还可以进一步细化风险适应性治疗策略，以实现更精准的治疗。
ATLAS试验提供了有关KRd方案在NDMM患者维持治疗中的有效性的重要证据，并强调了MRD状态在预后评估和治疗决策中的重要性。未来的研究应着重于长期随访、生物标志物的探索、风险适应性治疗策略的优化，以及联合治疗方案的开发，以进一步提高NDMM患者的治疗效果和生活质量。
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