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【肺长TALK】陆舜教授：CROWN研究5年随访结果不负众望，将为ALK阳性晚期肺癌管理理念带来巨大革新

07月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，CROWN研究5年随访结果以口头报告形式亮相，并同步全文发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO），引起了关于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的新讨论。此次更新结果中，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者，5年无进展生存（PFS）率达到了60%，显示了帮助患者达到临床治愈的强大疗效。【肿瘤资讯】特邀上海市胸科医院陆舜教授剖析当下ALK阳性NSCLC的临床需求，结合CROWN研究最新更新数据，探讨该结果对于未来临床实践的重要意义。

陆舜

主任医师，博士生导师，二级教授

国家卫生健康突出贡献中青年专家
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人
国家重点专项首席专家，国务院特殊津贴获得者
上海交通大学附属胸科医院

上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事

肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会副主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委

肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长

专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO）中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖； 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”

ALK阳性NSCLC逐渐慢病化，但仍有三点临床需求有待满足

陆舜教授：ALK阳性NSCLC是一类独特亚型，恶性程度较高，容易产生脑转移。ALK作为NSCLC中的重要驱动基因，ALK基因拥有多种融合伴侣和变异体，总体发生率约为3~7%，V1变体和V3变体是较为常见的变体，其中V3变体接受ALK-TKI治疗的疗效较差。伴随着ALK-TKI的问世与发展，ALK阳性NSCLC的治疗发生了翻天覆地的变化。如今，在所有驱动基因阳性患者中，ALK阳性晚期NSCLC患者接受靶向治疗的预后最佳，中位5年生存率可达到50%以上，已经逐渐使其变为一种慢性病。

然而，临床中依然存在巨大的未被满足的需求。首先是生存时间的进一步延长，5年生存率的进一步提高；其次是在二代ALK-TKI耐药后的后线治疗；第三则是通过药物结构改良，进一步提高血脑屏障透过性，更好地抑制脑转移。通过进一步的优化，三代ALK-TKI有望帮助患者将中位生存延长至八年乃至十年。

华人科学家崔景荣博士根据上述临床需求，主导设计了第三代ALK-TKI洛拉替尼，使其可以更好地透过血脑屏障，同时有效针对ALK通路内的耐药突变，在临床前研究中取得了出色的表现，在III期CROWN研究此前报告的结果中，洛拉替尼也取得了优异的PFS表现。2024 ASCO大会中报道的CROWN研究5年随访结果，则将成为一个重要的里程碑，并将对临床中的一些争议问题给出重要的解答参考。

万众期待，不负所托，CROWN研究年随访报告惊艳结果

陆舜教授：基于洛拉替尼在临床实践中的优异疗效表现，长期以来CROWN的研究5年随访结果都受到高度期待。2024年6月1日，CROWN研究5年随访结果在ASCO年会和《临床肿瘤学杂志》（JCO）上同步发布，结果显示，中位随访时间60.2个月时，洛拉替尼组中位无进展生存期（PFS）仍未达到(95%CI, 64.3个月-NR)，5年PFS率高达60%。对比此前已经公布的2年PFS率年70%，3年PFS率65%，4年PFS率63%，5年PFS率60%，洛拉替尼的PFS曲线逐渐平缓，中位持续缓解时间（DoR）也同样尚未到达，这些数据提示了洛拉替尼有望为患者带来持久的生存获益。

此外，CROWN研究中洛拉替尼也展示了独特的颅内疗效优势。在CROWN研究的5年随访结果中，洛拉替尼在基线存在脑转移的患者中展示了深度且持久的缓解，颅内客观缓解率（ORR）达到60%，中位DoR尚未到达，而对于基线无脑转移的患者，尽管ALK阳性NSCLC患者容易发生脑转移，但在洛拉替尼的治疗下，脑转移得到有效预防，2-5年颅内无进展率均为96%，验证了洛拉替尼以独特结构带来的颅内疗效优势。

另一个重要的优势在于耐药模式。通过对CROWN研究中患者的ctDNA进行分析，研究者指出，洛拉替尼一线治疗进展的患者，未发现任何的ALK激酶域耐药点突变或复合突变，展示了洛拉替尼对于ALK通路的持久、广泛的抑制，可以有效克服ALK通路内的耐药突变，提示洛拉替尼的单药治疗可以有效针对ALK阳性的患者。当然，如果耐药机制为旁路突变，可能需要考虑联合其他药物进行协同作用。

5年PFS具有重要意义，CROWN研究将为ALK阳性NSCLC管理理念带来巨大改变

陆舜教授：5年的节点在癌症治疗中具有重要意义。世界卫生组织定义，某种疾病在用药后可以得到控制超过5年，即可定义为慢性疾病。CROWN研究的5年随访结果提示，洛拉替尼符合将ALK阳性晚期NSCLC慢性化的条件，60%的患者在使用洛拉替尼后，超过5年疾病未进展，这一结果将对该类患者的临床实践带来重要影响。超过一半的患者通过口服药物，可以控制疾病5年不发生进展，这将带来生理、心理的双重获益。

CROWN研究作为一项国际、多中心、III期随机对照研究，可提供高级别循证医学证据，帮助临床医生更有信心地在一线治疗中使用洛拉替尼。CROWN研究的成功对于ALK阳性晚期NSCLC患者而言，意味着仅通过洛拉替尼的一线治疗，便可达到60%的5年PFS率，已经可以取代传统一代、二代ALK-TKI后序贯治疗的模式，这部分患者可以更便捷地回归社会，达到慢病化管理癌症的目标。

CROWN研究的成功也将为临床医生的诊疗、管理理念带来重大变革。CROWN研究尽管经过了长达5年的随访，但其中并未发生大量安全性事件，永久停药比例约为11%，降低剂量比例约为23%，大部分患者都可以在长期治疗中很好地耐受洛拉替尼。一些临床工作者担心洛拉替尼在结构设计中带来的强血脑屏障透过性，可能导致中枢神经系统毒性。但经过长期随访后发现，洛拉替尼组患者中枢神经系统不良反应发生率并不高，大部分均为1或2级，可以通过暂停用药、支持治疗、减量用药等手段进行有效管理。伴随着CROWN研究所展示的迄今为止单药靶向治疗转移性实体瘤的最长用药时间，我们需要逐步意识到科学、客观的患者管理的重要性，帮助患者从长期治疗中获益，保持良好的依从性。

2024 ASCO大会是具有重要意义的里程碑时刻，我们见证了CROWN研究中洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的5年PFS率达到60%，真正帮助这部分患者进入慢病化管理。在ALK阳性NSCLC治疗的研究道路中，洛拉替尼是具有“里程碑”意义的重要药物，它为患者带来的显著疗效，将帮助临床医生真正实现将转移性肺癌慢病化的希望。

参考文献

Benjamin J. Solomon, Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO Oral Abstract Session, abstract LBA8503

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-MO

07月04日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者，5年无进展生存（PFS）率达到了60%

07月02日

李建红

长治市潞州区中心医院 | 放射治疗科

好好学习天天向上

07月02日

徐红梅

秦皇岛市第一医院 | 肿瘤内科

alk突变治疗药物越来越多，效果真不错