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十邑论坛第248期｜走近ASCO研究进展：ADC药物耐药机制

06月25日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛中，耶鲁大学癌症中心Patricia Mucci LoRusso教授分享了抗体偶联药物（ADC）的耐药机制，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师，医学博士，硕士生导师

腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。

ADC药物耐药是非常复杂的问题。ADC药物已经开发了将近40年，迄今为止近350种药物进入临床，但是只有11种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，有190种正在进行积极临床开发，148种已经停止使用。停止使用的原因包括缺乏疗效或毒性过大。

有效载荷开始于20世纪60年代。目前最受欢迎的是拓扑异构酶Ⅰ（TOPO1）抑制剂。2024年TOPO1抑制剂ADC占据主导地位。

ADC治疗血液系统肿瘤和实体瘤具有差异。血液系统恶性肿瘤表达特异性抗原，有助于有效载荷的抗体发挥作用。然而实体瘤要复杂得多。实体瘤大多携带肿瘤相关性抗原，而不是肿瘤特异性抗原，因此ADC在实体瘤中有潜在更大毒性，因为这些抗原也存在于正常细胞中。许多肿瘤细胞体积很大，药物难以进入内部，且实体瘤存在异质性。

ADC的药代动力学复杂

ADC的动力学非常重要。ADC是多种不同成分组合形成的结构，包括单克隆抗体，有效载荷和连接子。科学家正在努力增强这些药物的治疗优势，最大限度地降低毒性并延长耐药出现时间，特别是在实体瘤中。将治疗窗口非常狭窄的细胞毒药物转化为“魔法子弹”是输送药物的一种方法，可以最大限度地发挥药物疗效和降低药物毒性等。

但是实际上ADC的治疗窗口同样较为狭窄，面临着剂量优化以及获得最佳效益风险比的挑战。ADC药物会解离，必须研究和考虑其多种成分。此外，还必须考虑抗体本身为偶连抗体，释放的小分子分解代谢物会增加毒性。有效载荷也具有不同动力学。

ADC药物渗透至肿瘤当中的过程同样非常重要。一项研究显示4天时间窗口内只有不到1%的单克隆抗体进入肿瘤，绝大多数的抗体进入了正常组织（图1）。

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图1 ADC在肿瘤组织的渗透

ADC耐药机制

由于ADC具有多个元件，耐药机制极其复杂。耐药有可能是肿瘤特异性，也有可能对同一种ADC具有多种耐药机制。目前已经确定多种耐药机制（图2）。

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图2 ADC耐药机制

首先是结合。ADC需要与癌细胞表面靶标进行结合发挥作用，但是很多原因可导致结合破坏，从而产生耐药。例如靶标下调或通过替代剪切消除结合位点等会导致结合问题。受体可介导ADC进入细胞，进入溶酶体进行分解，将细胞毒性药物送入细胞核以杀死肿瘤细胞。然而由于靶标内化的动力学改变，细胞表面循环或者是细胞内运输改变等因素可干扰这一过程。溶酶体的降解可以有效分解并释放有效载荷，但这可因为溶酶体酸化减少或蛋白水解活性降低等因素而发生改变。有效载荷需要进入胞浆，但是SLC46A3表达丢失或药物外排转运蛋白过度表达可影响这一过程。多种机制也可影响有效载荷细胞毒作用的发挥。最后，部分机制也可干扰凋亡导致的肿瘤细胞死亡，如STAT3活化，Bcl-2/Bcl-xL缺陷等。

ADC耐药相关临床研究

DAISY研究包括3组乳腺癌患者，包括HER2过表达，HER2低表达和HER2不表达患者。所有患者均接受德曲妥珠单抗治疗。结果显示HER2表达越高，抗肿瘤活性越强。对患者基线和治疗期间肿瘤进行系列活检和基因检测以发现耐药机制。但是仅14%的患者具有潜在耐药分子异常。这些患者携带SLX4基因突变，它可以编码DNA修复蛋白，这是喜树碱的耐药机制。对比25例患者基线和疾病进展活检标本，发现约2/3的患者耐药后HER2表达下调（图3）。此外，4/6例患者进展时发现具有德曲妥珠单抗摄取。

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图3 德曲妥珠单抗耐药后HER2表达情况

戈沙妥珠单抗携带另一种TOPO1抑制剂有效载荷。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的一项研究中，患者使用一种携带TOPO1抑制剂载荷的ADC进展后，改用携带相似载荷的不同ADC药物，显示一种ADC耐药后，具有相似载荷的ADC缺乏抗肿瘤活性。因此，具有类似载荷的ADC药物再挑战无效。

这些ADC药物应如何最佳序贯使用？一项序贯使用戈沙妥珠单抗和德曲妥珠单抗的研究，在HR+/HER-及TNBC看到不同的结果。不同于HR+/HER-组中，一线治疗效果最佳，TNBC组中不管如何序贯，戈沙妥珠单抗效果都优于德曲妥珠单抗（图4）。

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图4 不同ADC序贯使用疗效

2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上展示了一项关于TOP1突变的研究。使用循环肿瘤DNA（ctDNA）对4例耐药患者进行随访。这四名患者出现药物耐药时都存在一个TOP1突变，但非常有趣的是，都有不同的top1等位基因改变。（图5）。

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图5 TOP1介导ADC耐药

还有一项研究观察了所有抗原和有效载荷靶位基因组变化，这些变化介导了多克隆获得性临床耐药。一例患者接受戈沙妥珠单抗治疗后死亡，尸检时多部位活检，显示患者同时存在TOP1突变和TACSTD2/TROP2突变。TOP1耐药可导致SN38和TOP1结合失败，TACSTD2/TROP2突变可导致TROP2定位和结合异常。

克服耐药机制

克服耐药的机制极具挑战性。ADC真正的耐药机制还不是十分清楚，因此克服细胞毒载荷耐药性并不成立。需要改变药物结构，或者使用不同连接子连接双特异性有效载荷。联合治疗也有助于克服耐药，最限度发挥ADC治疗优势。但同一种药物不是适用于所有患者，每位患者的肿瘤都有自身耐药机制。

小结

ADC的多个元件使得克服耐药性具有挑战性，个体化的克服耐药策略依旧是治疗难题。化学家，科学家和临床医生应不断开发新药，这是提高新一代ADC效益风险比的迫切需要。关键临床研究着眼于患者体内以及患者肿瘤内的药效学和动力学。加快加深对于耐药机制的理解，将其应用于新一代药物至关重要。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

06月28日

高耀鸿

开封市中心医院 | 肿瘤内科

括HER2过表达，HER2低表达和HER2不表达患者。所有患者均接受德曲妥珠单抗治疗。结果显示HER2表达越高，抗肿瘤活性越强。对患者基线和治疗期间肿瘤进行系列活检和基因检测以发现耐药机制。

06月27日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

ADC具有多个元件，耐药机制极其复杂。耐药有可能是肿瘤特异性，也有可能对同一种ADC具有多种耐药机制

06月27日

贺红杰

临汾市中心医院 | 肿瘤科

ADC耐药机制研究！！！