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田攀文教授：“Dato-DXd”破僵局，点亮EGFRm+ NSCLC靶向耐药后治疗新希望

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对靶向治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，耐药后的治疗策略是临床和研究的热点，但既往探索之路坎坷。本期【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院田攀文教授对Dato-DXd在晚期经治NSCLC治疗领域的应用前景进行深入剖析。

特邀专家

田攀文教授

医学博士、主任医师、博士生导师

四川大学华西医院肺癌中心副主任
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科医疗组长
四川省学术与技术带头人后备人选
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长
参与获得国家科技进步奖二等奖，四川省科技进步奖一等奖
主持国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点项目等

ADC药物：“精准”与“强效”完美结合的新型抗肿瘤药物

抗体偶联药物（ADC）提供了一个全新的治疗方案，有望重塑EGFR-TKI耐药后的治疗格局。ADC将抗体和细胞毒药物通过连接子结合起来，通过抗体的高度特异性定位到肿瘤细胞，将毒性药物直接输送至肿瘤细胞内，实现高效杀伤效果的同时减少对正常细胞的损伤，达到精准、高效、低毒的抗肿瘤效果。这种机制区别于传统化疗、靶向治疗和免疫治疗。由于精确的靶向，ADC能够以最小有效剂量发挥作用，同时具有更高耐受剂量，从而拓宽治疗窗口、提高疗效和安全性。

TROP2是一种高表达于多种实体瘤细胞表面糖蛋白，在NSCLC中过表达，且与NSCLC不良预后（较高死亡率、较差的TNM分期等）直接相关^[1-7]。目前TROP2已成为NSCLC领域研究的热点。

在研TROP2 ADC众多，其中Dato-DXd以其优化的结构设计和机制在众多TROP2 ADC药物中突出重围，在肺癌领域获得了高级别III期循证医学证据。Dato-DXd由重组人源化lgG1抗体MAAP-9001a、拓扑异构酶I抑制剂DXd和基于四肽的可裂解连接子组成。考虑到TROP2靶点在皮肤、消化道等组织器官的广泛表达，Dato-DXd调整抗体的亲和性、药物抗体比（DAR），以扩大药物治疗窗，兼顾疗效和安全性。载药DXd是伊沙替康的活性代谢产物，其抗肿瘤活性更高。同时，DXd的半衰期较短，游离状态下能够被快速代谢，这一特性为其高安全性提供了基础。四肽链接子在血液循环中稳定性高，避免载药脱落造成毒性，同时保证Dato-DXd在血液循环中的完整性，实现更优的给药方案。

Dato-DXd疗效鼓舞人心，潜力凸显，

有望重塑后线格局

TROPION-Lung01（TL01）研究^[8]是ADC药物在肺癌领域首个且唯一取得主要研究终点阳性的III期临床研究。这是一项全球、随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。

AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。

Non-AGA患者则要求EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗（联合或序贯均可）。

在整体研究人群中，两组的无进展生存期（PFS）曲线明显分离，Dato-DXd相较于多西他赛显著改善既往经治NSCLC人群的中位PFS（4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75；95% CI 0.62-0.91，P=0.004）。

2024年ELCC大会更新报道了TROPION-Lung01研究预设的非鳞亚组结果^[9]，研究共纳入468例非鳞癌患者（Dato-DXd组和多西他赛组各234例）Dato-DXd相比多西他赛的中位PFS临床获益更佳，分别为5.5个月和3.6个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）。6个月PFS率（46.6% vs 28.2%）和9个月PFS率（34.8% vs 15.7%），Dato-DXd组均高于多西他赛组。在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的客观缓解率（ORR）达31%，有4例患者获得完全缓解（CR）；而多西他赛组的ORR仅13%，无患者观察到CR。此外，Dato-DXd组和多西他赛组的中位缓解持续时间（DoR）分别为7.7个月和5.6个月，疾病控制率（DCR）分别为80%和61%。此外，非鳞亚组的结果表明，无论是否具有驱动基因突变、基线脑转移，患者均能从Dato-DXd组获益。OS目前尚未成熟，研究将继续随访，但期中分期结果支持Dato-DXd组较多西他赛组具有更多的OS获益。

关于安全性，在意向治疗人群中，Dato-DXd的三级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为25%，低于多西他赛组的41%。此外，导致剂量减少和停药的比例分别为20%和8%，也低于多西他赛组。Dato-DXd的常见不良反应包括口腔炎和恶心，这些大多为一级或二级反应，可通过对症治疗有效控制。非鳞癌亚组患者安全性和总人群保持一致，≥3级TRAEs、剂量减少、停药发生率低，血液学毒性低。

另有单臂II期研究TROPION-Lung05^[10]证实，Dato-DXd单药用于晚期经治AGA肺癌患者疗效结果与TL01相同，进一步提供了Dato-DXd的临床应用高级别循证证据。TL05研究共纳入137例经治AGA患者。入组的137例患者全部纳入疗效分析，确认ORR为35.8%，3%的患者达到完全缓解（CR），33%患者达到部分缓解（PR）。确认的DCR为78.8%。中位PFS为5.4个月，中位DOR为7个月。其中68例既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%。针对亚洲患者群体的亚组分析显示，入组的66例亚洲患者中，ORR为42.4%，疾病控制率为80.3%，中位PFS为5.4个月，这些数据与整体人群的趋势保持一致。

小结

Dato-DXd作为针对TROP2的ADC，在靶向治疗耐药的后线治疗中展示出令人鼓舞的疗效。我们期待以Dato-DXd为代表的ADC药物在未来的EGFR-TKI及其他可靶向治疗耐药后的后线方案中发挥更大作用。尽管面临挑战，持续的创新和研究让我们有理由期待ADC将在克服耐药问题上取得更多突破。

参考文献

1. 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会等,中华肿瘤杂志,2021,43(1)14.
2. Xinlin Liu, et al. Pharmacal Ther.2022 Nov.239-108296.
3. Kentaro Inamura, et al, Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17)28725-28735.
4. Lin JC, et al. EMBO Mol Med. 2012:4:472-485.
5. Jiang A, et al. Oncol Lett. 2013;6:375-380.
6. LiZ, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2016:470:197-204.
7. Inamura K, et al. Oncotarget. 2017;8:28725-28735.
8. S. Lu et al. Lancet Respir Med. 2023 Jul,11(7).624 -636.
9. Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.
10. Paz Ares, et al. 2023 ESMO. 1314MO

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

08月05日

闫爱华

三门峡黄河医院 | 肿瘤内科

Dato-DXd作为针对TROP2的ADC，在靶向治疗耐药的后线治疗中展示出令人鼓舞的疗效。

07月31日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

DXd是伊沙替康的活性代谢产物，其抗肿瘤活性更高。