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田攀文教授：EGFR突变NSCLC的靶向耐药困局

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当前，靶向药物的研发和上市为晚期肺癌治疗提供了更多机会和希望，但靶向药物的耐药依然是不能跨越的难关，耐药后的治疗策略已成为临床和研究的热点。本期【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院田攀文教授探讨EGFR突变阳性非小细胞肺癌在靶向治疗后面临的耐药困局，并基于最新的循证证据介绍耐药后的治疗模式和未来研究方向。

特邀专家

田攀文教授

医学博士、主任医师、博士生导师

四川大学华西医院肺癌中心副主任
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科医疗组长
四川省学术与技术带头人后备人选
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长
参与获得国家科技进步奖二等奖，四川省科技进步奖一等奖
主持国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点项目等

EGFR突变NSCLC靶向治疗进展快速，

但耐药仍是巨大挑战

EGFR敏感突变在中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率介于45%-55%，伴随靶向治疗不断发展该类患者生存时间不断迎来突破。但患者接受EGFR-TKI治疗的中位无进展生存期（PFS）约为9~20.8个月，耐药问题不可避免，耐药以后的治疗策略成为临床关注的焦点和研究的热点^[1,2]。

根据NCCN和CSCO的最新指南，耐药后的治疗策略应基于疾病的进展模式。如果疾病为寡进展或中枢神经系统进展，建议继续使用原有的EGFR TKI并辅以局部治疗。对于广泛的疾病进展，通常建议采用基于含铂双药的系统性化疗方案。在含铂双药化疗的基础上，可考虑联合使用其他药物。此外，通过进行再次活检，可以评估其他的耐药机制，从而为精准治疗提供依据^[3,4]。

EGFR-TKI耐药机制复杂，

后线治疗仍有待探索

第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，治疗模式尚无定论，仍需进一步探索。MET基因的扩增和过表达约占EGFR-TKI耐药的15%~20%，基于Biomarker筛选的精准治疗探索结果提示，在这些患者中，建议使用EGFR TKI联合针对MET的药物进行治疗。此外，少数患者出现C797S突变以及组织类型的转换，但仍有相当一部分患者的耐药机制尚未明确^[5]。

在探索非小细胞肺癌（NSCLC）治疗耐药后的策略中，除了基于特定耐药机制的个性化治疗外，还有更普遍的基于“all comer”的治疗探索，适用于所有经历过EGFR TKI治疗的患者。这种策略包括免疫治疗（IO）+化疗+抗血管生成、抗体偶联药物（ADCs）、双抗治疗等。

众多研究^[6-12]探索了第三代EGFR-TKI治疗后出现MET扩增或过表达的患者中使用第三代EGFR TKI联合MET抑制剂的疗效。这种联合方案的客观缓解率（ORR）为32%~60%，中位PFS为5.3~7.1个月。这表明，联合MET抑制剂治疗可能为部分经历第三代EGFR-TKI耐药的患者带来一定的临床益处。

除此之外，考虑使用EGFR/MET双抗，在CHRYSALIS-2研究^[13]中，埃万妥单抗联合拉泽替尼方案治疗奥希替尼耐药患者的客观缓解率约为30%，中位PFS为5.7个月。该治疗模式在MET阳性患者中的缓解率为61%，中位PFS为12.2个月。相比之下，MET阴性患者的缓解率仅为14%，中位PFS为4.2个月。这一差异提示，埃万妥单抗联合拉泽替尼的治疗策略可能主要适用于MET阳性患者群体。

此外，针对EGFR C797S突变的患者，目前有许多化合物正在进行基础和一期临床研究，初步结果显示了这些化合物在体外和体内的抗肿瘤活性，但后续需要更多的临床研究来进一步验证其疗效和安全性。

三药、四药方案需注意安全性管理，EGFR突变NSCLC耐药后亟需新方案

III期临床研究MARIPOSA-2^[14]的研究结果显示，埃万妥单抗联合方案可以改善患者PFS获益。安全性和耐受性是评估这些治疗方案的重要方面。研究数据显示，在接受四药（埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗）联合治疗的患者群中，有92%的患者出现3级及以上的不良事件（AE），52%的患者出现严重的治疗相关AE。三药组（埃万妥单抗+化疗）中的患者有72%出现了3级及以上的AE，32%的患者出现了严重AE。研究数据提示，三药、四药方案方案需要注意安全性管理，部分患者可能不能耐受这种治疗模式。所以对于奥希替尼耐药患者，应根据患者情况考量联合治疗方案。

除了EGFR-TKI联合策略，针对EGFR-TKI耐药问题，免疫联合也进行了多项探索。CheckMate 722研究^[15]和KEYNOTE-789研究^[16]分别探索了纳武利尤单抗、帕博利珠单抗联合化疗方案对比化疗的疗效。但两项研究均未达到主要研究终点。

后续的ORIENT-31研究^[17]探讨了四药联合方案是否能有效解决EGFR-TKI的耐药问题。结果表明，四药组合相较于传统化疗，中位PFS从4.3个月显著延长至7.2个月。然而，这一治疗方案并未显著提高总生存期（OS）。同时，临床上对使用信迪利单抗和贝伐珠单抗联合含铂化疗的四药方案的安全性也应持续关注。研究显示，该治疗模式下3级及以上的治疗相关不良反应发生率为56%，提示患者管理需要进行积极监测。因此，围绕EGFR TKI耐药问题，仍需进一步探索新的药物和新的治疗方案。

参考文献

1. CSCO 非小细胞肺癌专家委员会等,中国肺癌杂志,2022(009):025
2. 中华医学会病理学分会等,中华病理学杂志. 2021,50(4):10.
3. Suresh S Ramalingem, et al. N Engl J Med. 2020 Jlan 2;382(1):41-50.
4. Planchand D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
5. Melissa Johnson, et al. lung Cancer. 2022
6. Han JY, et el. 2021 WCLC. Abstract FP14.03.
7. Helena A Y, et al. ESMO 2021, Abstract 1239P.
8. Study NCT03778229.CinicalTrials gov website. Accessed April 4, 2021.
9. Jonathan Goldman, et al. 2022 ASCO. Abstract 9013.
10. Julien Mazieres, et al. 2022 ESMO. LBA52.
11. Tae Min Kim, et al. 2023 WCLC. Abs OA21.05.
12. Lu Shun, et al. 2022 ESMO-Asia. 305MO
13. ASCO 2023, Abs 9013.
14. Passaro A, et al. ESMO 2023, LBA15.
15. Lee ATM et al. Lung Cancer (Auck) 2023 Apr 25;14:41-46.
16. Yang u Chh et a.2023 ASCO Abstrad LBA9000
17. S. Lu et al. lancet Respir Med. 2023 Jul,11(7).624 -636.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

07月12日

王琼

株洲市第二医院 | 呼吸内科

三药、四药方案需注意安全性管理，EGFR突变NSCLC耐药后亟需新方案