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【免疫双擎开创先例】卡度尼利单抗联合化疗一线治疗胃癌患者达CR，生存获益超3年

2024年07月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一例63岁男性患者确诊Ⅳ期胃癌。患者接受卡度尼利单抗联合化疗一线治疗，治疗2周期后复查达到部分缓解（PR），治疗6周期后达到完全缓解（CR）。因不良反应停用化疗药物后，卡度尼利单抗单药维持治疗17周期，目前治疗已3年，依旧为持续CR状态。病例提示卡度尼利单抗联合化疗或为晚期胃癌患者的优选一线治疗方案。

郑静娴

硕士，副主任医师

福建省肿瘤医院特需病房20区

主要从事消化道肿瘤综合诊治、肿瘤营养及免疫治疗工作
中国抗癌协会肿瘤营养诊断专家协作组委员兼秘书
福建省抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
福建省医学会肠外肠内营养学分会委员

福建省康复医学会肿瘤康复专业委员会委员
福建省抗癌协会胃癌专委会青年委员会委员

病例介绍

一般资料

患者，男性，63岁。
主诉：上腹胀痛2月，黑便12天伴呕血3天。
现病史：患者主因上腹胀痛，黑便伴呕血于2021-2就诊于外院。当地医院胃镜示胃窦小弯侧巨大溃疡，约3 cm，局部累及胃角，胃窦变形明显，致幽门狭窄，内镜无法通过，胃窦部蠕动差，表面糜烂、渗血，活检质地硬。病理提示胃窦粘膜腺癌。为行进一步诊疗入院。
既往史：否认慢性病史及肿瘤家族史。

基线检查

PET-CT（2021-2）：胃窦部软组织增厚，高代谢，考虑胃癌；双侧锁骨区、纵隔、右侧膈肌脚、腹腔及腹膜后多发淋巴结肿大，高代谢，考虑肿瘤转移。

因反复出血及合并梗阻症状，无法进食，于2021-3-2在全麻下行腹腔镜胃大部切除伴胃空肠吻合术（毕Ⅱ式，Braun吻合）。术后病理：胃窦溃疡型低分化腺癌，部分为中分化腺癌（肿物大小6 cm×5 cm，lauren分型：混合型），穿透浆膜层，脉管内见癌栓，神经见癌累及。标本上、下切端未见癌。淋巴结9/16见转移癌（小弯淋巴结6/7，“7组”淋巴结2/4，“8组”淋巴结1/1见转移癌；“1组”淋巴结3个，“9组”淋巴结1个未见转移癌）。“5组、6组”未见淋巴结。另于“5组”脉管内见癌栓。肿瘤病理分期：pT4aN2bMx（AJCC 第8版）。

免疫组化：CerbB-2（2+），MSH2（95%强+），MSH6（95%强+），MLH1（95%强+），PMS2（70%中等+），CD34、D2-40（脉管+），P53（-），EGFR（局部+），Ki-67（60%+），CD3（T细胞+，约占间质20%），CD8（约占CD3阳性细胞数80%），PD-L1（28-8）CPS<1，PD-1（约占CD3阳性细胞数2%），PD-L1neg（-），CK8/18（+）。原位杂交：EBER（-）。

全腹部CT平扫+增强（2021-3）：1.胃癌术后，吻合口周胃壁稍增厚，建议密切随访；2.腹膜稍增厚，腹腔及腹膜后多发淋巴结。
颈部+胸部CT平扫+增强（2021-3）：左锁骨区、纵隔多发肿大淋巴结与前相仿。

初步诊断

胃窦溃疡型低分化腺癌（部分中分化）伴腹膜后、纵隔、双锁骨区淋巴结转移（pT4aN2bM1 IV期，微卫星稳定[MSS]，HER2阴性，KRAS突变，CPS<1）；梗阻、出血姑息术后。

治疗经过

一线治疗

患者符合“抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体AK104治疗晚期实体瘤及联合奥沙利铂和卡培他滨一线治疗不可手术切除的晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的多中心、开放性、Ib/II期临床研究”入组标准。2021-4-29~2021-8-12接受“卡度尼利单抗975mg（15mg/kg）d1＋奥沙利铂 240mg d1＋卡培他滨 3.5 g分2次d1-d14，Q3w”治疗6周期。治疗第二周期后出现皮疹，予氯雷他定对处理后痊愈。第五周期奥沙利铂结束后出现双眼及颜面部泛红、流泪、畏寒、寒战、低血压，考虑奥沙利铂过敏反应，予以去甲肾上腺素升压，甲强龙抑制过敏等改善，第六周期予延长奥沙利铂输注时间，仍然出现上述反应，遂停药。

2021-9-2~2022-1-29接受“卡度尼利单抗975 mg（15mg/kg）d1+卡培他滨1.5g BID d1-d14 ，Q3w”治疗8周期。治疗期间出现II度骨髓抑制、胃肠道反应，对症后改善。后因免疫性皮炎、腹腔感染、肺部感染、低钠血症等延迟治疗，因卡培他滨治疗中出现过两次低钠血症和腹腔感染严重不良事件（SAE），永久停止卡培他滨治疗。2022-5-7~2023-4-25予“卡度尼利单抗（15mg/kg）d1 Q3w”维持治疗17周期。

疗效评价：第二、四周期疗效评价PR，第六周期后疗效评价CR。目前无病生存期（DFS）已经接近3年，予以随访中。

图1.一线及维持治疗后病灶变化

专家点评

郭增清

肿瘤内科主任

国家区域医疗中心复旦大学附属肿瘤医院福建医院/福建省肿瘤医院
肝胆胰肿瘤内科主任、临床营养科行政主任、福建省临床营养治疗质量控制中心副主任、福建省肿瘤生物免疫治疗中心副主任
中国营养保健食品协会特殊医学用途配方食品应用专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常务委员
中国抗癌协会肝癌整合防筛专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤营养专家委员会委员
中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会常务委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会主任委员
福建省医学会肠外肠内营养学分会副主任委员
福建省抗癌协会胃癌专业委员会常务委员

胃癌是常见消化系统恶性肿瘤。诊断时，大多数患者已经处于晚期，丧失了手术切除机会，治疗以内科系统治疗为主。随着免疫治疗的出现，晚期胃癌患者的预后得到显著改善，KEYNOTE-062、CheckMate 649等多项Ⅲ期临床研究证实免疫治疗的加入可带来患者结局的显著改善。然而研究发现免疫联合化疗的获益局限于PD-L1阳性人群。如何进一步增强疗效，并为PD-L1阴性/低表达患者带来获益成为临床研究热点。

在临床问题的推动下，卡度尼利单抗应运而生。卡度尼利单抗是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，可同时阻断PD-1和CTLA-4，抗肿瘤免疫作用得到显著增强。同时经过结构工程化改造，去除抗体依赖细胞介导细胞毒等作用，在增强疗效的同时保证了更佳的安全性 ^[1]。

2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上重磅公布了COMPASSION-15研究结果，引发广泛瞩目，这是一项对比卡度尼利单抗联合化疗和单纯化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的随机双盲Ⅲ期研究。结果显示卡度尼利单抗的加入带来显著生存获益，意向治疗（ITT）人群中，两组中位总生存期（OS）分别是15.0个月 vs 10.8个月（HR 0.62），卡度尼利单抗可将死亡风险显著降低38%，且获益不论PD-L1表达，其中PD-L1 CPS≥5的患者中，两组中位OS分别是未达到（NR） vs 10.6个月（HR 0.56）；PD-L1 CPS＜5的患者中，两组中位OS分别是14.8个月 vs 11.1个月（HR 0.70），均可从卡度尼利单抗中取得获益。PFS同样获得显著改善，ITT人群中，两组中位PFS分别是7.0个月 vs 5.3个月（HR 0.53），CPS≥5和＜5的人群中PFS的HR分别是0.51和0.60，均为阳性结果。同时，卡度尼利单抗联合化疗安全性良好，AE可控可耐受^[2]。研究证实双特异性抗体的抗肿瘤疗效优势，并为PD-L1低表达患者的治疗带来新希望。

此例患者首诊为晚期胃癌，接受卡度尼利单抗联合化疗一线治疗后疗效优异，2周期后病灶退缩明显，达到PR，治疗6周期后病灶完全消退，达到CR。从确诊至今已经3年余，患者仍持续CR。此外，方案安全性良好，治疗过程中出现的AE主要和化疗相关，卡度尼利单抗单药维持期间未见明显AE发生。方案为患者带来了超长生存获益和良好生活质量。因此，卡度尼利单抗联合化疗有望成为晚期G/GEJ癌患者的优选一线治疗方案，造福更多患者。

参考文献

[1] Pang X, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023;15(1):2180794.
[2] Ji J, et al. Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (COMPASSION-15): A randomized, double-blind, phase 3 trial. 2024 AACR CT006.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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