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交叉的生存曲线：一样的“表象”，不一样的“本质”

06月24日

来源：上海市胸科医院呼吸内科张波博士

前言： 最近参加一场产业界会议，期间讨论了关于临床试验中生存曲线交叉的问题。感觉有点启发。借助肺癌领域内的几个经典临床试验，阐释生存曲线 “ 交叉 ” 背后的不同解释。

先来看两个临床试验的生存曲线：

第一张图片的生存曲线来自 JO25567 研究的 OS 分析，该研究探索了对于携带 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者，在标准靶向治疗的基础上进一步联合抗血管生成药物贝伐单抗的疗效及安全性。最终分析显示，两组中位 OS 分别为 47.0 和 47.7 个月， HR=0.81 ， P=0.33 ，两条生存曲线已经交叉。

第二张图片来自经典的 IPASS 研究的 PFS 分析，该研究探索了针对亚裔、不吸烟及腺癌患者， EGFR-TKI 类药物吉非替尼和含铂双药治疗的疗效及安全性。分析显示，两组中位 PFS 的 HR 值为 0.74 ，两条生存曲线同样存在交叉。

两条生存曲线虽然都存在交叉，但是，如果我们仔细分析交叉背后的原因会发现，两者交叉的本质并不相同。

JO25567 研究的 OS 分析中， OS 之所以会交叉，是因为前线的联合治疗虽然带来了 PFS 的延长，但患者进展后，对照组可选择的治疗更多。如果我们以一线进展后的时间节点作为新的“零时刻”，此时，对照组的 OS 会更好，因为对照组比实验组多了一个治疗选择，即实验组一线联合的那款药物。其实，对于靶向联合治疗，多数 OS 的生存曲线都符合这个规律，因为实验组把后线的获益放在了一线，虽然 PFS 延长，但是 OS 可能并无区别。或者生存曲线虽然没有交叉，但是已经非常贴近，展示出了交叉的倾向，如果延长随访时间，则后续会交叉。

而 IPASS 研究中，生存曲线的交叉则是基于另外一个原因——人群选择的不精准。我们以两条生存曲线“交叉点”为分界，将生存曲线分为两部分。前半部分，靶向治疗在化疗下面，这主要是因为研究纳入了一部分突变阴性的患者，显然，这部分患者并不能从靶向治疗中获益，这部分患者快速进展而出组，随后，携带 EGFR 敏感突变的患者从靶向治疗中获益，生存曲线交叉到化疗上面，因此，这种生存曲线的交叉体现的是人群选择的不够精准。

实际上，在临床试验中，还有第三种生存曲线的交叉——多重原因导致的交叉，以 CheckMate-057 和 MYSTIC 研究为代表。

可以看到，两条生存曲线出现了与 IPASS 研究类似的交叉，这种交叉一方面反映了人群的选择不精准，即没有高效的标志物，把有效的人群精准富集，同时也没有负向标志物，将实际上不获益的人群排除，导致曲线交叉。但是，如果我们仔细观察生存曲线会发现， CheckMate-057 和 MYSTIC 研究生存曲线在交叉前，“掉落”的更快，似乎更加陡峭，这主要是因为对于免疫治疗而言，还存在一种特殊情况——超进展，即患者接受免疫治疗后，不仅没有获益，而且促进了肿瘤的发展，一旦发生超进展，患者的预后非常差，但是靶向治疗不存在超进展的情况，

因此， IPASS 研究和 CheckMate-057/MYSTIC 研究的生存曲线均出现交叉，但是交叉的原因仍然不完全相同。

在讨论过程中，大家聚焦的一个问题是：如何用更合理的统计学方法是对这样的数据进行分析。 笔者个人认为，从统计的角度解决这个问题没有意义。 因为生存曲线交叉的原因，反应的是治疗不精准，一方面，我们无法把不获益甚至治疗有害的人群排除，另一方面，我们没有非常高效的标志物富集治疗有效的人群，因此，这个问题更应该在临床解决，即寻找有效的生物标志物。实际上，在 IPASS 研究中，虽然整体人群出现了生存曲线的交叉，但如果将 EGFR 突变这一标志物引入，会发现突变阳性的人群与化疗相比，生存曲线一直分开，靶向组在上面；突变阴性人群与化疗相比，生存曲线也一直分开，只是靶向治疗组一直在下面。