2024年6月20日至22日，欧洲肿瘤内科学会妇科肿瘤学年会（ESMO GC）在意大利的文艺复兴之都佛罗伦萨隆重召开。此次盛会汇聚了全球妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，共同探讨和分享最新的研究成果、治疗策略以及临床实践经验。
在大会的Proffered Paper session专场，KEYNOTE-A18研究备受瞩目[1]。来自中国医学科学院北京协和医院的向阳教授作为KEYNOTE-A18研究的亚洲主要研究者（PI），公布了针对亚洲人群的研究数据。【肿瘤资讯】特邀向阳教授深入介绍该研究的背景、设计亮点及其在高危局晚期宫颈癌治疗策略中的重要意义。
ESMO GC现场精彩瞬间
向阳教授专访
向阳教授：众所周知，宫颈癌在全球范围内仍是严峻的健康挑战。据统计，每年全球新增宫颈癌病例近50万，其中中国占据的比例高达五分之一，即十万至十二万左右。依据前两年的流行病学调查，我国局部晚期宫颈癌在总病例中的占比超过40%，这凸显了我国在宫颈癌防控和早期诊疗方面所面临的挑战。
宫颈癌在早期阶段，其治愈率可高达90%以上。然而，一旦进入局部晚期，特别是伴有淋巴结转移的高危因素患者，其5年生存率则显著降低至50%~60%。自1999年起，同步放化疗一直是国际上治疗局部晚期宫颈癌的标准方法。在过去的二十多年里，大量的临床研究致力于探索在同步放化疗基础上加入辅助化疗、新辅助化疗或结合手术等多种联合治疗方法，以期提高治疗效果。然而，遗憾的是，这些研究大多未能取得显著突破，未能超越同步放化疗的标准治疗效果。
近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领域崭露头角，特别是在宫颈癌的复发或晚期治疗中展现出显著疗效。针对局部晚期伴有高危因素的宫颈癌患者，KEYNOTE-A18研究探索了免疫治疗联合同步放化疗的可能性。在前期的基础研究和其他肿瘤的临床研究中已显示出免疫与放疗的协同作用，有望为这部分患者带来更好的治疗效果。
KEYNOTE-A18研究是一项针对局部晚期宫颈癌的前瞻性、国际多中心、随机对照、III期试验。该研究的国际主PI是意大利米兰圣心天主教大学的Lorusso教授。整个研究涵盖了全球30个国家、176个中心，共收集了1060个病例进行分析。研究分为两组，一组采用帕博利珠单抗联合同步放化疗，并在治疗后继续帕博利珠单抗维持治疗两年；另一组则采用安慰剂与同步放化疗结合，并在治疗后继续安慰剂维持治疗。本研究的设计亮点在于，依据FIGO 2014分期系统，纳入了高危患者，包括III-IVA期不考虑淋巴结状态，以及伴有淋巴结转移的IB2-IIB期患者。
图1. 研究设计
令人欣慰的是，在2023 ESMO会议上公布的首次中期分析结果中，达到了无进展生存期（PFS）的主要终点[2]。整体人群中，研究组的2年PFS率较对照组为67.8% vs 57.3%（HR=0.7；95%CI 0.55-0.89），达到了10.5%的绝对获益（图2）。尽管研究的另一终点——总生存期（OS）在此时的数据尚不成熟，但已显示出2年OS率（82.2% vs 80.8%）提升约6%的积极趋势。这一结果揭示了，在标准同步放化疗基础上联合帕博利珠单抗的积极效果。随着随访时间的延长，如3年和5年的PFS及OS数据，预计这一差距将进一步扩大。值得一提的是，今年3月，默沙东宣布KEYNOTE-A18研究达到了OS的主要终点，同时，研究的主要结果已在《柳叶刀》杂志上发表[3]。
图2. 整体人群的2年PFS率
该研究的另一亮点在于，与以往西方国家大型临床研究相比，KEYNOTE-A18研究中亚洲人群的占比接近30%，且其中中国人群占比约55%，这一比例显著提高了对我国患者治疗指导的价值。
表1. 入组患者的基线特征
向阳教授：在6月20日于意大利举行的ESMO GC年会上，我作为亚洲区的主PI荣幸地代表亚洲协作组汇报KEYNOTE-A18研究的亚洲数据。本次报告涵盖了整个亚洲地区的299个病例，包括中国的163例（中国大陆149例，中国台湾14例；占全球病例的最大比例）、日本的90例、韩国的26例和泰国的20例，旨在集中呈现亚洲多国多中心在宫颈癌治疗领域的成果。
图3. 亚洲人群的治疗分布图
在亚洲人群中，治疗组共有152例病例；对照组有146例。就2年PFS率的提升而言，亚洲数据显示为77.6% vs 59.8%（HR=0.55；95%CI 0.35-0.88），提升了近18%，高于全球1060例患者的2年PFS提升率。
图4. 亚洲人群的2年PFS率
可见，亚洲数据与全球数据在总体趋势上保持一致，不过亚洲数据展现出了更高的PFS提升率，这一点尤为引人注目。期待通过对比亚洲与全球数据，在国际上为亚洲地区的临床试验赢得更多认可。
未来，我们将持续对病例进行长期随访，包括3年和5年的PFS及OS数据，以全面评估治疗效果。同时，期待这些研究结果能对临床实践产生重要的指导意义。值得注意的是，KEYNOTE-A18研究的成果已经得到了国际认可。2024年1月，美国FDA批准帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗FIGO 2014分期为Ⅲ-ⅣA期的宫颈癌患者。随后，2024年的NCCN指南也进行了更新，推荐对此类高危局晚期宫颈癌患者采用联合治疗方案。我们也期待国内能够借鉴这一研究成果，为患者提供更多有效选择。
向阳教授：随着免疫治疗以及新兴治疗方法的不断融合与应用，相信宫颈癌的治疗领域将涌现出更多深入的临床研究。
在2023年，备受瞩目的INTERLACE研究取得了积极成果[4]。这是一项国际多中心、前瞻性的随机对照研究，针对的是局部晚期宫颈癌患者，尽管其高危因素并未达到KEYNOTE-A18的标准。该研究在同步放化疗前引入了低剂量诱导化疗，随后再进行同步放化疗。结果显示，患者的5年PFS及OS均取得了显著成效。
未来，我们或将进一步探索诱导化疗与PD-1单抗治疗相结合的方案，并联合同步放化疗，以期在更大程度上提升局部晚期宫颈癌，特别是具有高危因素患者的治疗效果。这种组合治疗的理论基础在于诱导化疗、免疫治疗和放疗之间的相互促进，能够增强疗效并提升肿瘤的免疫原性。
同时，鉴于我国放疗设备相对不足的现状，许多患者在接受放疗前需长时间排队等待。因此，可考虑在排队期间为患者实施诱导化疗，随后再结合免疫治疗和同步放化疗，这将是未来临床研究的一个可行方向。当然，晚期乃至复发性宫颈癌的治疗领域仍有诸多研究方向待研究者深入探索。期待在这些领域取得更多突破，为患者带来更多的福音。
小结
KEYNOTE-A18研究为高危局部晚期宫颈癌治疗领域带来了革命性的进展。通过帕博利珠单抗与同步放化疗的联合应用，显著提升了患者的PFS和OS。亚洲人群的参与不仅丰富了研究数据，也为亚洲地区提供了更具针对性的治疗指导。未来，免疫治疗与新兴治疗方法的结合，将为宫颈癌治疗带来更多希望和创新。期待这些研究成果能够推动临床实践的进步，为中国患者带来更有效的治疗方案。
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和
医院 妇科肿瘤中心主任
国际滋养细胞肿瘤学会前任执行主席
中华医学会妇科肿瘤学分会候任主任委员
亚洲妇科肿瘤协会（ASGO）理事
中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员
中国医师协会整合医学分会妇产疾病整合专业委员会主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委
北京医学会妇科肿瘤分会主任委员
北京医学会妇产科分会副主任委员
北京医师协会妇产科分会副会长
主要致力于妇科肿瘤的临床及基础研究
[1] Yang Xiang, Kosei Hasegawa, Hong Zhu, et al. A randomized, phase III, double-blind study of chemoradiotherapy with or without pembrolizumab in patients with high-risk, locally advanced, cervical cancer (KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047): Results for patients enrolled in Asia. 2024 ESMO GC abstract 23O.
[2] D. Lorusso, Yang Xiang, Kosei Hasegawa, et al. Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risk locally advanced cervical cancer: A randomized, double-blind, phase III ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study. 2023 ESMO abstract LBA38.
[3] D. Lorusso, Yang Xiang, Kosei Hasegawa, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2024;403(10434):1341-1350.
[4] M. McCormack, D. Gallardo Rincón, G. Eminowicz, et al. A randomised phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiation compared with chemoradiation alone in locally advanced cervical cancer: The GCIG INTERLACE trial. 2023 ESMO abstract LBA8.
排版编辑：肿瘤资讯-Jina
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