近期，欧盟委员会（EC）正式批准我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百泽安®，TEVIMBRA®）用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线和二线及以上治疗1，替雷利珠单抗成为首个且唯一在海外获批NSCLC适应证的中国自主研发的PD-(L)1单抗药物。此前，替雷利珠单抗已在欧盟委员会（EC）和美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）。而此次NSCLC适应证的获批，不仅彰显了替雷利珠单抗在国际医药领域的重要地位，更是中国创新药物研发实力的重要体现，为全球肺癌患者带来了新的治疗选择。
值此契机，【肿瘤资讯】特邀请替雷利珠单抗RATIONALE-303及307研究主要研究人安徽医科大学第一附属医院顾康生教授接受专访，分享研究体会，点评替雷利珠单抗在全球肺癌领域的应用价值、畅谈中国创新药物阔步迈向世界舞台的感悟。访谈精粹整理如下，以飨读者。
本期特邀专家——顾康生 教授
安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任，肿瘤学教研室主任，安徽省“江淮名医”
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中国临床肿瘤学会CSCO)理事会理事
长三角肿瘤专科联盟副会长
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委
中国抗癌协会多原发和不明原因肿瘤专委会常委
CSCO 肝癌、结直肠癌、胆道肿瘤、恶性黑色素瘤、罕见肿瘤专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专委会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤分会委员
安徽省肿瘤内科学会主任委员
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省肿瘤学会副主任委员
替雷利珠单抗“出海”之路再添里程碑，彰显民族制药风采
顾康生教授：替雷利珠单抗已在美国和欧盟获批用于治疗既往接受化疗的晚期或转移性ESCC患者，该药品同时还在接受欧洲药品管理局（EMA）和 FDA 审评，用于不可切除、复发、局部晚期或转移性 ESCC 患者的一线治疗，以及胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。近期，欧盟委员会再次批准替雷利珠单抗用于NSCLC全线治疗的三项适应证。本次获批适应证为：
· 联合紫杉醇和卡铂或注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和卡铂用于不适合手术切除或接受含铂放化疗的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。
· 联合培美曲塞和铂类化疗用于 PD-L1 表达 ≥50% 且无表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性突变、不适合手术切除或接受含铂放化疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。
· 单药用于治疗既往接受含铂药物治疗后的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。EGFR 突变或 ALK 突变阳性的 NSCLC 患者在接受替雷利珠单抗治疗前应当已接受过靶向治疗。
欧盟委员会（EC）本次批准是基于三项III期RATIONALE临床研究结果，三项研究共入组1499名患者，为替雷利珠单抗在NSCLC的应用提供了强有力的循证医学证据。
· 对于一线治疗晚期肺鳞癌，替雷利珠单抗展示出媲美靶向治疗的高客观缓解率（ORR）。RATIONALE-307研究3显示，替雷利珠单抗治疗缓解率高达74%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月，与单纯化疗组相比显著降低疾病进展57%；中位总生存期（mOS）达26.1个月，死亡风险下降47%，为晚期肺鳞癌患者带来长生存获益。
· 对于一线治疗晚期非鳞癌，RATIONALE-304研究4显示，替雷利珠单抗联合化疗显著阻断疾病进展，mPFS达9.8个月，疾病进展风险显著降低37%；mOS达21.6个月，显著降低死亡风险32%。更值得一提的是， RATIONALE-304研究入组患者中40%以上肿瘤细胞PD-L1表达＜1%，同时超过35%患者存在远端转移。相较同类研究，RATIONALE-304研究入组基线更具挑战，但也更贴近真实临床，能够更清晰地指导临床用药。
· 对于晚期NSCLC经治患者的免疫治疗，RATIONALE-303研究5显示了替雷利珠单抗治疗的优异疗效，mOS达16.9个月，mPFS达4.2个月，ORR达23%，实现了超越同类研究的最长生存、最强疾病进展控制、最高缓解率，且不限PD-L1表达、鳞癌及非鳞癌患者全面获益，为晚期NSCLC经治患者带来了新的生机。
综上，替雷利珠单抗在上述研究中取得的积极数据展现出其卓越的临床应用价值。在诸多情况下，无论患者 PD-L1 表达水平如何，替雷利珠单抗可为全球肺癌患者带来具有临床意义的生存获益改善和生活质量提升。欧盟批准替雷利珠单抗用于NSCLC的全线治疗，不仅说明了国际社会对我们创新药品和临床研究质量的强烈认可，更是展现了我国在全球医药创新中日益增长的影响力。中国自主创新的替雷利珠单抗为全球的肺癌患者提供了新优选治疗方案。
创新结构优化铸造抗癌利器，广泛瘤种研究显成效
顾康生教授：作为中国原研PD-1单抗中的卓越代表，替雷利珠单抗也已逐渐成为国内医生和患者心目中标志性的免疫治疗药物之一。替雷利珠单抗通过对Fc段的改造，去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。同时替雷利珠单抗抗体Fab段与PD-1结合位点面大，更彻底阻断PD-1与PD-L1结合，且PD-1上解离的速率慢，与PD-1的亲和力更高。独特的药学结构优势为RATIONALE-307、RATIONALE-304及RATIONALE-303等一系列研究获得同样优异结果奠定坚实的基础，更为临床中帮助非鳞癌、鳞癌患者获得持久获益长生存打下了坚实根基。
替雷利珠单抗从基础研究到临床试验，从临床研究到真实世界实践，其结构优化带来的药学优势在多瘤种的各系列临床研究中不断得到印证与实践，良好的疗效和可靠安全性缔造了优异的研究数据。自2019年12月在国内获批上市后，替雷利珠单抗显示了与临床研究中一致的疗效与安全性，在肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、尿路上皮癌等多个肿瘤领域的研究均取得了优异成绩，多方位地推动了我国肿瘤免疫治疗领域的长足发展。今日有幸共同见证替雷利珠单抗在欧盟再次获批用于一线和二线及以上治疗NSCLC的适应证，倍感激动。相信随着替雷利珠迈出国门，走向世界，为全球的恶性肿瘤患者提供治疗新策略的同时，也定将进一步激励我国本土原研创新企业的蓬勃发展，打造中国创新药物产研一体发展宏伟蓝图。
势如破竹，节节新高，替雷利珠单抗系列研究助力临床免疫治疗规范化进一步提升
顾康生教授：免疫治疗的飞速发展极大地提升了肺癌的综合治疗水平，今年来多项免疫治疗相关临床研究进一步诠释了其无限发展潜能。不仅如此，党和国家高度重视人民健康，重视肿瘤防治工作。在《“健康中国2030”规划纲要》中，特别提出，到2030年要使我国肿瘤患者的长期生存率在现有基础上明显提高15%，充分体现了对人民健康的关心与爱护。亿往昔，国际上开展的新药临床试验，几乎都是在其他国家完成之后才针对中国患者展开，整体差距可达到3~5年。看今朝，得益于国内民族制药企业的强劲研发能力，国产PD-(L)1抑制剂在肺癌领域厚积薄发，展现出其卓越的临床获益和可靠的安全性，并日益在国际舞台上大放异彩。
回首替雷利珠单抗在肺癌领域的探索征程，基于RATIONALE-307, RATIONALE-304和RATIONALE-303三项研究，替雷利珠单抗不仅达成首个在晚期NSCLC一、二线免疫治疗中获得中国临床肿瘤学会（CSCO）指南全面推荐的国内自主研发PD-1单抗这一重大突破，日前更一举成为首个且唯一海外获批NSCLC适应症的中国自主研发的PD-(L)1单抗药物。使民族品牌创新药物地位在世界范围内再攀新高，更为全球广大NSCLC患者带来了更多获益可及的希望。
值得一提的是，今年刚刚结束的CSCO指南会上，基于RATIONALE相关研究和CSCO专家组齐力打造的《CSCO-“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》7中对于肺癌免疫持续规范化的治疗问题和倡议，《2024 CSCO免疫检查点抑制剂应用指南》8首次纳入了免疫治疗疗效评估与持续治疗的相关内容。指南指出，对于首次疗效评估为SD的患者推荐继续治疗，4周期导入治疗后再评估才能更准确判断患者免疫治疗是否获益，应充分了解免疫反应的个体化差异，提前终止免疫治疗潜在影响患者免疫治疗的获益。更进一步，新指南首次明确了疾病进展的患者不应都立刻停药或更换治疗方案——“对于所有疗效评估为iUPD的患者均需要在4~8周进行确认，若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及ECOG评分下降，结合总体临床获益，可继续接受免疫治疗，确认过程中不停药。”
近年来，由中国专家学者牵头的国际和国内多中心研究如火如荼地开展，并取得了一定成果，频频地在国际重要学术会议上发出了中国声音，彰显中国“智”造，影响广泛。充分体现了民族药企、中国专家和创新产品的硬实力。目前替雷利珠单抗相关的多项临床研究仍在持续探索之中，方兴未艾、如火如荼，可以期待未来能够获得更多的、更好的研究成果，造福我国和全世界的肿瘤患者。
小结
替雷利珠单抗NSCLC适应证在欧盟的成功获批，是我国原研药领域的重大突破和进展。这一成就不仅是对替雷利珠单抗优异疗效和安全性的认可，也彰显了中国在药物研发和创新领域的实力和竞争力。这将进一步推动我国原研药的国际化进程，为国内生物医药产业的发展注入强劲动力，并为其他原研药的研发和上获批提供宝贵的经验和借鉴，实现中国创新药物国际化的宏伟愿景。
1. European Medicines Agency On Tizveni (Tislelizumab).
2. Wang, J., et al., Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2021. 7(5): p. 709-717.
3. Lu, S., et al., Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial. J Thorac Oncol, 2021. 16(9): p. 1512-1522.
4. Zhou, C., et al., Tislelizumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Advanced NSCLC (RATIONALE-303): A Phase 3, Open-Label, Randomized Controlled Trial. J Thorac Oncol, 2023. 18(1): p. 93-105.
5. Dahan, R., et al., FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis. Cancer Cell, 2015. 28(3): p. 285-95.
6. Zhang, T., et al., The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother, 2018. 67(7): p. 1079-1090.
7. 中国临床肿瘤学会（CSCO）《肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》.2023年11月8日
8. 2024 CSCO免疫检查点抑制剂应用指南
排版编辑：肿瘤资讯-高惠
苏公网安备32059002004080号
