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2024 ASCO丨徐瑞华教授：ASTRUM-015研究2年随访数据亮眼，斯鲁利单抗联合方案有望突破壁垒，开启肠癌免疫治疗新篇章

06月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年6月初，全球肿瘤领域规模最大、最具权威性和学术影响力的盛会——2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开，中国学者携国产原研创新药开展的多项研究成果入选，闪耀国际舞台，唱响中国之声。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的“斯鲁利单抗（汉斯状^®）+贝伐珠单抗（汉贝泰^®）+XELOX vs 安慰剂+贝伐珠单抗+XELOX一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）的多中心、随机双盲、2/3期临床研究（ASTRUM-015）”继亮相于2024 ASCO GI公布达到主要终点之后再次登上国际学术舞台，即入选2024 ASCO年会，随访24.4个月的最新数据重磅揭晓，备受瞩目。【肿瘤资讯】特别邀请到该研究的Leading PI徐瑞华教授深入解读ASTRUM-015研究的最新数据，剖析其临床重要价值与意义。

徐瑞华教授

中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长

教授，博士生导师

华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任
中国医学科学院学部委员
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
以通讯（共同）作者在JAMA（2）、The BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（2）、Cancer Cell（2）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2）等发表高水平成果论文200 余篇（30篇IF>30），成果被写入30 部国际指南，连续2年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单
以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共6项
全国创新争先奖1项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖
入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目

ASTRUM-015研究24.4个月随访数据出炉，II期数据亮眼，斯鲁利单抗靶免化联合方案大幅延长PFS，超越既往研究数据

徐瑞华教授：结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性癌症之一。根据最新版中国癌症统计报告数据显示，中国CRC发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第4位，其中2022年新发病例51.7万，死亡病例达到24万。大部分CRC患者在诊断时已发生转移，目前mCRC的标准一线治疗方案主要为血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（如贝伐珠单抗）联用化疗，但持续疗效和预后仍有待进一步改善。

ASTRUM-015研究是一项随机、双盲、多中心2/3期研究，评估了斯鲁利单抗对比安慰剂联合贝伐珠单抗和化疗（XELOX）一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性。研究的分层因素包括PD-L1表达水平、ECOG PS评分和原发肿瘤部位。主要终点为IRRC根据RECIST 1.1标准评估的PFS。次要终点包括其他疗效终点（OS、研究者评估的PFS、ORR、DCR、DOR）、安全性、药代动力学、生物标志物探索和生活质量（图1）。2024 ASCO GI上公布的中期分析结果显示，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗改善了患者的PFS和DOR，且安全性可控^[1]。本次ASCO年会中公布了随访时间延长至24.4个月的最新数据以及亚组分析结果^[2]，本次更新的数据验证了斯鲁利单抗联合方案在疾病控制方面的持续优势。114例未经系统治疗的mCRC患者被1:1随机分配至斯鲁利单抗组（n=57）和安慰剂组（n=57）接受治疗。

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图1 ASTRUM-015研究设计

PFS和DOR持续改善：截至2023年12月15日，112例患者接受了意向治疗，斯鲁利单抗组55例，安慰剂组57例。斯鲁利单抗组患者的PFS（16.8m vs 10.7m；分层HR 0.58）和DOR（19.4m vs 11.3m；分层HR 0.31，P=0.009）均优于安慰剂组。斯鲁利单抗组患者的疾病进展或死亡风险降低42%，且缓解持续时间更长（图2a）。

OS呈改善趋势：斯鲁利单抗组相较于安慰剂组，OS呈现改善趋势，两组的mOS分别为未达到（NR）和21.2个月（分层HR 0.74），斯鲁利单抗组患者的死亡风险降低26%（图2b）。

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图2 IRRC评估的PFS（a）和OS（b）KM曲线

关键亚组OS改善：亚组分析显示，在关键亚组包括微卫星稳定（MSS）（NR vs 20.2m；HR 0.73）、KRAS突变型（21.9m vs 18.1m；HR 0.70）和肝转移（NR vs 20.2m；HR 0.72）患者中，斯鲁利单抗组均显示出良好的OS改善趋势（图3b）。

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图3 IRRC评估的亚组患者的PFS（a）和OS（b）

安全性方面，斯鲁利单抗组和安慰剂组≥3级TEAEs的发生率分别为45.5%和36.8%，最常见的是中性粒细胞计数下降和血小板计数减少。两组分别有30.9%和24.6%的患者报告了irAEs，大多数irAEs为轻度（1-2级）。两组≥3级irAEs的发生率分别为12.7%和1.8%。该研究结果表明，随着随访时间的延长，在mCRC的一线治疗中，标准治疗方案上联合斯鲁利单抗显示出生存获益的持续改善，且安全性可控。这些结果支持将斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗作为mCRC有前景的一线治疗选择。

突破壁垒、全面获益：无论MSI状态，斯鲁利单抗联合方案均大幅延长PFS，“冷肿瘤”迎来转机，为肠癌一线患者提供新的治疗选择

徐瑞华教授：ASTRUM-015研究在mCRC一线治疗领域的最新发现将对目前的临床实践产生重要影响。在现有标准方案基础上联合斯鲁利单抗，在影响生存预后的关键研究终点上展现出优异疗效。在随访时间延长至24.4个月的情况下，持续观察到PFS及OS的获益。既往的研究已证实PD-1单抗可为MSI-H/dMMR mCRC患者带来显著生存获益。然而，占比更高的MSS/pMMR型mCRC肿瘤对单药免疫治疗反应率很低，被称为免疫治疗“冷肿瘤”。针对这类患者，在标准一线治疗的基础上增加免疫治疗的获益仍不明确。ASTRUM-015研究为此类患者的治疗提供了重要循证医学证据，在微卫星稳定（MSS）型mCRC患者中，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗改善PFS、OS的趋势突出。此外，针对KRAS突变型和有肝转移mCRC患者的积极结果，也为这些亚组患者提供了可能的新治疗策略。

全球首个探索MSS mCRC 一线免疫治疗的III期研究：ASTRUM-015国际多中心III期研究启航，成功完成首例患者给药，有望改变肠癌一线治疗格局，值得期待

徐瑞华教授：鉴于ASTRUM-015研究取得的积极结果，我们已启动III期研究，旨在更大规模研究中验证斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案在MSS型mCRC患者中的疗效、安全性。该研究为全球、多中心研究，预计在中国、日本、印度尼西亚等国家共约75个研究中心入组568例患者。我们已完成III期阶段首例mCRC患者给药。此外，我们还将深入探索对该联合方案有应答的患者群体，特别是通过对生物标志物的详细分析来优化患者选择，从而最大程度上提高治疗的成功率，并改善患者的生存预后。

总体而言，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案持续展示出的疗效获益和良好安全性令人鼓舞，非常期待未来该联合疗法为mCRC患者带来新希望和有效选择。

参考文献

[1] Rui-Hua Xu, Feng Wang, et al. First-line serplulimab plus HLX04 and XELOX versus placebo plus bevacizumab and XELOX in metastatic colorectal cancer: A phase 2/3 study. 2024 ASCO GI, abstract 124.
[2] Feng Wang, Zi-Xian Wang, Junjie Peng, Xinjun Liang, Ying Cheng, Yanhong Deng, Kehe Chen, Mingjun Zhang, Jingdong Zhang, Wei Wang, Bangwei Cao, Yongdong Jin, Meili Sun, Yuan Lin, Suxia Luo, Zhen Li, Liu Yang, Jing Li, Qingyu Wang, Rui-Hua Xu. First-line serplulimab plus HLX04 and XELOX versus placebo plus bevacizumab and XELOX in metastatic colorectal cancer: A phase 2/3 study. 2024 ASCO, abstract 3569.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-CYY

06月22日

王晓辉

许昌市人民医院 | 肿瘤科

既往的研究已证实PD-1单抗可为MSI-H/dMMR mCRC患者带来显著生存获益。然而，占比更高的MSS/pMMR型mCRC肿瘤对单药免疫治疗反应率很低，被称为免疫治疗“冷肿瘤”。针对这类患者，在标准一线治疗的基础上增加免疫治疗的获益仍不明确。ASTRUM-015研究为此类患者的治疗提供了重要循证医学证据，在微卫星稳定（MSS）型mCRC患者中，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗改善PFS、OS的趋势突出。

06月22日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

中国CRC发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第4位

06月22日

吕志国

益阳市大通湖区人民医院 | 呼吸内科

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