「少靶真探营」起效快，缓解深， “达拉非尼 + 曲美替尼” 一线治疗助力BRAF V600 突变晚期NSCLC 高龄患者更长生存

在病理学类型上，BRAF突变（尤其是BRAF V600E突变）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者均以腺癌为主。BRAF V600突变NSCLC患者的预后差，总生存期较短。在此类患者的药物治疗方面，目前化疗和免疫治疗的临床获益并不理想。BRF113928研究证实，无论作为一线治疗还是后线治疗，“达拉非尼+曲美替尼”双靶联合治疗BRAF V600突变NSCLC患者均具有良好的疗效，且优于BRAF单药靶向治疗。2022 年3 年，随着达拉非尼+ 曲美替尼双靶治疗方案在国内获批肺癌适应症，BRAF V600 突变NSCLC 患者终于迎来了长期生存的曙光。

 
本期“少靶真探营”将分享一例BRAF V600E 突变IV期左肺腺癌高龄女性患者的诊疗经过。该例患者2021年初诊基因检测明确BRAF V600E 突变后，接受“达拉非尼+曲美替尼”治疗。服药1个月后影像学检查示肺部原发灶较基线时退缩明显，疗效评价达到深度缓解。之后患者病情维持稳定，截至最后一次随访时，已获得了长达32个月的持续缓解时间。并该病例由宁波大学附属第一医院刘芳教授提供，并邀请宁波市第一医院黄微娜教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”治疗晚期BRAF V600E 突变NSCLC老年患者提供有益启示。

黄微娜教授：安全且高效！“达拉非尼 + 曲美替尼” 一线治疗BRAF V600E 突变NSCLC 老年患者获快速缓解

在所有恶性肿瘤中，肺癌无论是发病率还是死亡率都排名前列，而其中NSCLC又分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌，其中腺癌占主导地位，占所有肺癌的80% - 85%左右^[1]。目前，对肺腺癌研究的比较多，发病机制研究比较清楚，导致肺腺癌突变的驱动基因突变70-80%已经找到。在亚洲人群里面，最常见的是EGRF突变，约占40%。但随着精准诊断技术的发展，我们也在发现更多少见靶点，并针对其研发了对应的靶向治疗药物，改变了这些患者的生存状态。其中，BRAF突变在非小细胞肺癌中的发生率约为2%-4%，其中以BRAF V600亚型最为常见。BRAF突变易发生于老年、女性、不吸烟的腺癌患者，患者更容易出现包括脑转移、骨转移在内的远处转移，容易出现胸水等严重影响生活质量的并发症，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等关键临床指标也较差，复发转移风险较高，特别是对于已经无法进行手术的患者，因此BRAF基因突变是一个不良预后指标^[2]。国外的NCCN指南、ESMO指南及国内的CSCO指南都推荐对所有晚期NSCLC患者进行BRAF基因检测。在临床实践中，对于晚期NSCLC患者，通常也将BRAF基因检测作为常规推荐检测项目。
 
既往，即使基因检测发现晚期患者存在BRAF突变，但受限于医疗条件，可能只能采取以含铂双药方案为主的化疗，例如顺铂/卡铂联合培美曲塞/紫杉醇的治疗方案。此外，免疫治疗虽然也受到极大的关注，但很遗憾目前无论是单药还是联合化疗，客观缓解率（ORR）都不尽如人意，仅为20%左右，中位PFS也较短。而达拉非尼联合曲美替尼的双靶一线治疗方案显著疗效已再多项国内外的大型临床研究及真实世界研究中得以验证^[3]。
 
BRF113928 研究是一项国际性、多中心、多队列、 非随机、开放标签的 II 期临床研究，对比了 BRAF 抑制剂单药与 BRAF+MEK 双靶组合治疗 BRAF V600 阳性晚期 NSCLC 的疗效。结果显示，达拉非尼单药治疗的 ORR 只有 27%，而达拉非尼 + 曲美替尼的 ORR 达到了63%^[4]。在中国患者中，达拉非尼 + 曲美替尼双靶治疗组合表现更为亮眼，2022 年世界肺癌大会 (WCLC) 中国肺癌注册临床研究入组中国 7 个中心的患者，旨在评估达拉非尼 + 曲美替尼治疗中国 BRAF V600 突变患者的疗效和安全性。结果显示，不论是初治还是经治的 BRAF V600 突变的 NSCLC 患者，独立影像评审委员会 (IRC) 评估的 ORR 高达 75%，提示该方案在中国人群中具有更大优势^[5]。基于此，达拉非尼联合曲美替尼方案也获得我国国家药品监督管理局 (NMPA) 的批准，用于治疗 BRAF V600 突变阳性的转移性 NSCLC。 2023年3月，达拉非尼+曲美替尼双靶组合治疗 BRAF V600 突变阳性 NSCLC 适应症进入医保，顺利成为让患者能够负担得起长期的靶向药物治疗。
 
该例晚期（IV期）肺腺癌患者，2021年初诊时已是85岁高龄。在基因检测明确其BRAF V600 突变阳性后便予以达拉非尼+曲美替尼双靶组合作为一线治疗方案。并在接受治疗后的第一个月的随访中，影像学检查即显示左肺病灶梯级较前缩小明显，并达到深度缓解。随后的双靶维持治疗方案也令该患者在最后一次随访时取得了长达32个月的持续缓解。此外，患者的治疗过程中无严重的治疗相关不良反应。提示双靶治疗使用耐受性较高，安全性良好。相较于化疗或免疫治疗，靶向治疗的不良反应较轻且相对容易管理。达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案毫无疑问是针对BRAF V600突变晚期肺腺癌患者优先的用药选择。综上而言，本例高龄女性患者的治疗过程及疗效评价再次验证了双靶治疗对于 BRAF V600突变晚期 NSCLC 患者的确切疗效和较高的安全性，为这类患者的用药选择增添了新的真实世界用药证据。
 
达拉非尼+曲美替尼双靶联合方案作为目前全球唯一获批上市的针对BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌的靶向治疗方案，兼具创新性与公平性的考量，期待其在未来将会为更多BRAF V600突变的患者的治疗结局带来显著改善。