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张志红教授：早筛早诊，精益求精，进一步提高肺癌生存王道之选

03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫疗法极大改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存，是目前晚期患者的基石策略。纵观常见恶性肿瘤流行病学现状，肺癌患者延长生存仍有非常大的潜能和空间，早期、晚期患者诊疗仍面临很多问题有待细化和解决。本期【肿瘤资讯】特邀中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）张志红教授就肺癌诊疗现状及免疫治疗临床应用实际问题与进展进行分享与解读。

张志红

医学博士，主任医师，硕士生导师

中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）呼吸肿瘤科主任
安徽省老年医学学会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会委员
安徽省预防医学会肺癌预防与控制专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会委员
安徽省医学会呼吸病学分会委员
安徽省医师协会呼吸病学医师分会委员
安徽省卫生厅青年领军人才
安徽省学术技术带头人后备人选
2015-2018美国Tennessee 大学医学中心博士后
2011年德国Ruhrlandklinik进修肺癌的介入治疗和间质性肺疾病

提高早筛早诊率，继续改善晚期患者生存是王道

张志红教授：肺癌是全球癌症死亡的主要原因，占全球癌症死亡总数的18.4%，造成了极大的社会和经济负担，国内情况也类似。由于医学快速发展尤其是靶向/免疫治疗的发展大幅度改善了NSCLC患者的生存，从研究结果看，目前免疫治疗可使NSCLC患者5年生存率达到约20%，这是既往单纯化疗远达不到的结果，但这仍不能满足临床需求。目前最新流行病学数据显示，肺癌死亡率居高不下，2020年癌症占所有死亡的18%，仍然仅次于心脏疾病的第二大死因，癌症是40~79岁女性和60~79岁男性死亡的主要原因，其中肺癌是50岁及以上男性和女性死亡的主要原因，死亡人数远高于乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的总和^[1]。因此，肺癌生存提高仍有很大空间，进一步提升局部晚期/晚期患者的生存，需要临床医学专家和科学家共同努力，才能有更大提升；另一方面需要及早发现，早期肺癌可通过手术治愈，尽量避免疾病进入晚期，从而有望能大幅提高肺癌生存。

就早期诊断方面，国际和国内针对成人的主要手段和金标准是低剂量计算机断层扫描（LDCT）。LDCT是目前早期筛查和诊断较好的方法，早期肿瘤检出可一定程度增加肿瘤切除率，提高疗效和良好生存的可能性。但有研究显示，在美国建议进行筛查的1500万高危人群中，仅5%使用了LDCT，另一方面LDCT存在一些问题，包括假阳性、假阴性、辐射等^[2]，这些因素一定程度上限制了肿瘤的检出。近两年也开展了多项研究，LDCT是否可结合其它手段进一步提高诊断率，希望后续研究能在提高准确性、特异性等方面有更多结果，而使大多数患者可受益于早期发现，不至于到晚期才有救治机会。

总体上，在筛查、早期诊断、局部晚期/晚期阶段有限治疗手段等方面都需要进一步改善，肺癌是全人类的巨大威胁，应竭尽所能提高早期发现率，改善晚期患者生存，综合起来才能根本上解决肺癌的长期生存问题。

免疫治疗改善晚期患者长生存，筛选更优势人群任重道远

张志红教授： 医学发展迅速，目前晚期肺癌有多种免疫疗法可以选择。近几年多项大型临床研究公布了长期随访结果，包括GEMSTONE-302、CameL-sq、ORIENT-11、RATIONALE 307、RATIONALE 304、CHOICE-01、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-042、CheckMate227、CheckMate 9LA、POSEIDON等研究，分别是国内研发药物和进口药物相关研究。免疫药物的问世或应用于临床使很多患者从中获益。真实世界中免疫治疗疗效与临床试验结果类似，确实为肺癌患者带来了很大生存获益。

免疫治疗领域也开展了很多生物标志物方面的探索，包括哪些患者能从免疫获益中获益更多，目前研究结果有互相矛盾和不一致的结果，因为免疫治疗机制等问题仍没有阐释地十分透彻。STK11突变、KEPA1突变可能是负向影响因子，患者携带这两种突变有可能疗效更差。PD-L1表达水平检测临床上应用较多，是成熟的免疫疗法预测因素，已写入各大指南，基本能预测NSCLC能否从PD-L1或PD-1治疗中获益。肿瘤突变负荷（TMB）水平高，可能预示着更有可能从免疫检查点抑制剂（ICI）中获益，但TMB检测还未广泛应用，因此临床上检测受较大限制。据我所知，2020年NCCN指南去除了TMB检测，部分原因包括费时费力、经济负担重。

我们知道，筛选PD-L1表达阳性患者的常规做法是，通过经皮穿刺肺活检（PLB）、支气管内超声引导针吸活检（EBUS）或手术切除进行肿瘤组织取样，并对样本进行免疫组化染色以检测患者的PD-L1表达水平，但来源于活检样本的检测可能有缺陷或限制，有研究探索了放射组学模型在指导免疫治疗方面的价值。如果通过放射组学模型预测到疗效更好人群，将预测疗效的工作更提前，对患者来说是更大获益。有一项研究采用患者的放射组学特征和PD-L1计数、编码PD-L1蛋白的RNA表达谱作为响应向量，开发了一种新型综合放射组学特征模型——肺癌免疫治疗放射组学预测载体，并分别在两个队列进行验证。结果发现，基于此开发的模式有明显的疗效相关性，得到了令人期待的结果^[3]。

总体上，晚期NSCLC患者ICI治疗领域已取得了非常大的提高，延长了晚期患者总生存。后续工作的重点是将更优势人群或敏感人群筛选出来，以避免不必要的治疗、副反应的发生、资源的浪费。更敏感人群筛选出来之后进行治疗更符合我们提倡的肺癌精准治疗的概念。因此还需要各学科医生、科学家的共同努力。

真实世界研究有重要意义，老年患者应合理选择免疫治疗

张志红教授：老年人群的免疫治疗是不能回避的话题，总体上肺癌发病年龄在50岁以上，男女高发年龄不太一致，男性年龄更大些。WHO对老年人的定义为60周岁以上人群，国内基本上沿用这个概念，各类指南对老年人群都可能有界定，例如化疗或者其它指南可能要求70岁以上人群需要严格考虑能否接受化疗或放疗等问题。依据年龄可将老年患者进一步分为65~75岁低龄老年人，76~85岁老年人和>85岁高龄老年人^[4]。老年人免疫治疗的实际应用是需要讨论的重要话题，免疫联合化疗是通用的标准治疗方案，很多研究在探索其在70岁以上患者人群中的疗效和安全性。今年ASCO大会上，NEJ057探索了真实世界中ICI＋化疗在老年患者的疗效和安全性^[5]。这是一项真实世界研究，纳入患者符合临床特征，对临床借鉴具有非常重要的意义。研究纳入1245例局部晚期或晚期患者，中位年龄为78岁，22%患者为女性，也纳入了ECOG PS评分较差患者。入组患者接受ICI+化疗、ICI单药、含铂双药化疗和单药化疗。研究发现各组中位OS不一致，ICI+化疗组、ICI单药组、含铂双药组、单药化疗组的中位OS分别为20.0个月、19.8个月、12.8个月和9.5个月，可以看到前两组的中位OS无明显差异，而含铂双药或化疗单药组的中位OS明显较低。进一步分析发现，PD-L1亚组（1~49%或≥50%）中也均未观察到OS和无进展生存期（PFS）的明显差异；与ICI单药组（24.7%）相比，ICI+化疗组（32.5%）不良事件发生率更高；ICI+化疗组和ICI单药组中分别有32.5%和24.7%患者需要类固醇治疗免疫治疗相关不良事件（P=0.02）。

老年患者脏器功能下降，考虑ICI单药治疗是临床经常遇到的问题，这项研究发现ICI＋化疗的OS并不长于ICI单药，结果更坚定了我们给予老年患者ICI单药的信心。总体上，免疫单药用于老年患者疗效不亚于ICI＋化疗，安全性远优于ICI＋化疗，临床上应充分考虑老年患者特征，选择合适方案。

参考文献

[1] Siegel, RL, Miller, KD, Wagle, NS, Jemal, A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023; 73( 1): 17- 48. doi:10.3322/caac.21763
[2] Lahiri, A., Maji, A., Potdar, P.D. et al. Lung cancer immunotherapy: progress, pitfalls, and promises. Mol Cancer 22, 40 (2023). https://doi.org/10.1186/s12943-023-01740-y
[3] Chen M, Lu H, Copley SJ, et al. A Novel Radiogenomics Biomarker for Predicting Treatment Response and Pneumotoxicity from Programmed Cell Death-1 Pathway Inhibition in Non-Small Cell Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.01.089.
[4]老年患者肺癌内科治疗中国专家共识（2022版）.中国老年保健协会肺癌专业委员会，北京肿瘤学会肺癌专业委员会.
[5]First-line immune checkpoint inhibitors alone or in combination with chemotherapy in
real-life elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NEJ057),Rapid Abstract Session,Abstract 9012. 2023 ASCO.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS