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【出海谱新篇，扬帆迎未来】杨镇洲教授：中国医药创新的国际突破——替雷利珠单抗获批欧盟，开启肺癌治疗新篇章

2024年06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，我国自主研发的PD-(L)1单抗药物替雷利珠单抗（百泽安^®，TEVIMBRA^®）“出海”取得突破性进展，欧盟委员会（EC）正式批准其用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线和二线及以上治疗的三项适应证^[1]，替雷利珠单抗成为首个且唯一在欧美获批NSCLC适应证的中国自主研发的PD-(L)1单抗药物。此前，替雷利珠单抗已在欧盟委员会（EC）和美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）。

回首国内，肺癌免疫治疗领域专家学者正积极推动肺癌免疫治疗规范化，新鲜出炉的《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》首次纳入了免疫治疗疗效评估与持续治疗的相关内容。

基于此，【肿瘤资讯】特邀请重庆医科大学附属第二医院杨镇洲教授，就替雷利珠单抗此次获批的成功经验、国产原研药物的研发策略以及CSCO指南中免疫治疗规范化的相关话题进行讨论分享。

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本期特邀专家——杨镇洲教授

杨镇洲教授

重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心主任，主任医师

教授，博士研究生导师，美国杜克大学肿瘤放射治疗学博士后
重庆市肿瘤放射治疗学学术技术带头人
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国研究型医院学会放射治疗学专业委员会鼻咽癌学组委员
重庆市中西医结合分子靶向治疗专委会主任委员
中国抗癌协会放射防护专委会常务委员
中国抗癌协会重庆市化疗专委会副主任委员
重庆市药学会药物临床试验专委会肿瘤学组副组长
擅长头颈部肿瘤的同步放化疗和肺癌综合治疗，尤其在放射性肺损伤的防治方面有突出成果
主持包括6项国家自然科学基金资助项目在内的科研项目19项，获重庆市科技进步奖一等奖 2项，军队科技进步奖二等奖 1项

替雷利珠单抗：中国创新药物在欧盟获批的里程碑意义与临床研究洞见

杨镇洲教授：替雷利珠单抗在欧盟的获批，无疑是对其在临床研究中展现的优秀疗效和良好安全性的国际认可。此次获批的关键循证证据分别来自于晚期一线肺鳞癌的RATIONALE-307研究、晚期一线非鳞癌的RATIONALE-304研究和晚期经治NSCLC患者的RATIONALE-303研究。

其中，RATIONALE307研究结果显示^[2]，替雷利珠单抗联合化疗治疗的客观缓解率高达74%，mPFS达9.6个月，与化疗组相比显著降低疾病进展57%；mOS达26.1个月，死亡风险下降47%，为晚期肺鳞癌患者带来长生存获益；RATIONALE-304研究显示^[3]，替雷利珠单抗联合化疗有效控制疾病进展，mPFS达9.8个月，疾病进展风险显著降低37%；mOS达21.6个月，显著降低死亡风险32%；而RATIONALE-303研究中^[4]，患者的mOS达16.9个月，mPFS达4.2个月，ORR达23%，实现了超越同类研究的最长生存、最强疾病进展控制、最高缓解率，且不限PD-L1表达、鳞癌及非鳞癌患者全面获益。

另一方面，替雷利珠单抗的成功获批也体现了我国创新型药企在药物研发方面的进步。替雷利珠单抗通过Fc段的改造，去除了与FcyR的结合能力，进而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP效应)，避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，同时替雷利珠单抗抗体Fab段与PD-结合位点面大，更彻底阻断PD-1与PD-L1结合，且PD-1上解离的速率慢，与PD-1的亲和力更高^[5,6]。独特的药学结构优势带来更好的疗效与安全性，这在多项研究中均已一致得到了验证。

此外，替雷利珠单抗在欧盟适应证的获批，提高了全球患者的治疗可及性，更为全球NSCLC患者提供了更多的治疗选择。

总而言之，替雷利珠单抗在欧盟的获批不仅是对其疗效和安全性的认可，也是中国医药创新实力的体现，对提升国内医药产业的国际地位、改善患者治疗选择和推动行业发展具有深远的意义。

国产原研药物的国际征程：创新性研究与全球化战略的融合之道

杨镇洲教授：此次替雷利珠单抗的成功经验，也为国产原研药物在国际医药市场取得突破带来了诸多启示——既要保证创新性的药物研发、高质量的临床研究，也要准确把握国际标准，筹谋长远的全球化战略布局。

第一，创新性是原研药物的核心竞争力。国产药物需要在分子设计、作用机制或治疗领域上具有明显的差异化优势，能够解决现有治疗方法无法克服的问题，才能受到国际领域的广泛关注和足够重视。

第二，高质量的临床研究是证明药物安全性和有效性的关键举措。众所周知，临床药物在上市前均需要通过科学、严谨的临床试验来验证其有效性和安全性，这也是各个国家药品评审中的重要依据。此外，临床研究涵盖不同种族、性别和年龄的患者，可以确保药物的普适性和包容性，这也是国际性、多中心研究的价值所在。

第三，符合国际标准是进入国际市场的基本要求。国产药物的生产和质量控制必须遵循GMP等国际公认的生产规范。同时，药企也需要了解并遵守目标市场的监管要求，才能更顺利地获得国际市场的审批通过。

最后，全球化战略布局是国产药物国际化的关键。深入了解不同国家和地区的医疗市场特点和法规要求，制定本地化的市场策略，与国际医药企业的合作等措施至关重要，可以帮助国产药物更快地适应国际市场，共同开发市场或进行技术交流。

综合来看，我国自主原研药物想要更好地在国际医药市场上取得成功，离不开临床科研工作者的努力、药企的研发实力，以及来自其他国家企业与临床医生的协作和支持。

《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》：照亮免疫治疗的个性化与精准化之路

杨镇洲教授：2023年底，CSCO“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗规范化项目工作组专家基于全国大样本的医生调研结果，结合循证医学证据，齐力打造了《CSCO-“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》^[7]。《白皮书》全方位地展现我国肺癌免疫治疗持续用药的真实状况，发现临床实践中尚未被解决的问题并提出解决方案，推动我国肺癌免疫治疗规范化。

基于RATIONALE相关研究和《白皮书》的倡议等内容，在新鲜出炉的《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》^[8]中，首次纳入了免疫治疗疗效评估与持续治疗的相关内容，指南指出：免疫治疗具有独特的作用机制，导致其应答模式不同于传统化疗和靶向治疗，临床中观察到的非典型反应特征，包括延迟反应、假性进展(PsPD)、分离反应(DR)和超进展(HPD)等。同时也提出，对于首次疗效评估为SD的患者推荐继续治疗，4周期导入治疗后再评估才能更准确判断患者免疫治疗是否获益，应充分了解免疫反应的个体化差异，提前终止免疫治疗潜在影响患者免疫治疗的获益。同时，此次指南更新也明确PD的患者不都应立即停药，“对于所有疗效评估为iUPD的患者均需要在4~8周进行确认，若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及ECOG评分下降，结合总体临床获益，可继续接受免疫治疗，确认过程中不停药。”这一更新对于肿瘤治疗领域具有深远的影响：

其一，显著增强了临床实践的指导性。新的指南为医生提供了明确的评估标准和治疗建议，帮助他们更加精确地判断免疫治疗的效果，并据此制定或调整治疗方案，确保患者能够获得最合适的治疗。

其二，个性化治疗的理念得到了进一步的推进。每位患者的疾病状况和治疗反应都是独特的，通过精细化的疗效评估，医生可以更准确地了解每位患者的具体反应，从而实现更加个性化的治疗决策。

其三，患者管理得到了优化。通过对免疫治疗疗效的定期评估，医生可以及时发现患者的病情变化，从而做出相应的治疗调整。这种动态的管理策略，有助于提高患者的治疗依从性，减少不必要的治疗中断或延误，从而优化患者的整体治疗效果。

综上所述，《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》的这一更新，不仅体现了免疫治疗在肿瘤治疗中的重要地位，也为临床实践、科学研究和患者需求之间建立了更加紧密的联系。随着免疫治疗领域的不断发展，未来还会有更多的创新和突破，为肿瘤患者带来更多的希望和选择。

参考文献

[1]欧洲药品管理局（EMA）官网：https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tizveni
[2]Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717.
[3]Lu S, Wang J, Yu Y, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1512-1522.
[4]Caicun Zhou, Dingzhi Huang, Yun Fan, et al. Tislelizumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Advanced NSCLC (RATIONALE-303): A Phase 3, Open-Label, Randomized Controlled Trial[J]. J Thorac Oncol. 2023 Jan;18(1):93-105.
[5]Dahan, R., et al., FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis. Cancer Cell, 2015. 28(3): p. 285-95.
[6]Zhang, T., et al., The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother, 2018. 67(7): p. 1079-1090.
[7]中国临床肿瘤学会（CSCO）《肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》.2023年11月8日
[8]2024 CSCO免疫检查点抑制剂应用指南

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