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【2024 ASCO】疫苗、双免新辅助、最长辅助随访：黑色素瘤必看研究

06月12日

来源：王一树

不得不说，从免疫检查点抑制剂起，恶黑真是leading tumor，或许和高TMB和免疫新抗原相关，成为了很多新型药物的研发探索开始，很值得其他瘤种借鉴。

1. 新型mRNA疫苗的研究：V940

mRNA-4157-P201(KEYNOTE-942)

Moderna和默沙东的合作，IIb期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究的积极结果评估了Moderna的新型个体化新抗原疗法mRNA-4157（V940）联合默沙东的pembro治疗完全切除后的高危黑色素瘤患者。

据披露，经过三年的随访，与单独使用pembro相比，联合疗法在无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）方面显示出持续获益。且在各探索性亚组中都观察到了这种获益。

这项随机开放的 KEYNOTE-942 研究纳入了 157 名高危 III/IV 期黑色素瘤患者。在接受手术切除后，参与者被随机分配接受 V940（每三周 1 毫克，共 9 剂）联合 pembro（每三周 200 毫克，最多 18 个周期）或 pembro单药治疗约一年，直到疾病复发或毒性不可耐受。

该研究的主要终点是首次服用Keytruda到第一次复发的RFS。次要终点包括DMFS和安全性，探索性终点包括各研究组基线肿瘤样本中TMB表达及其与主要RFS终点的关联。

研究人员发现，联合治疗将复发或死亡风险降低了 49%，将发生远处转移或死亡的风险降低了 62%。这些结果比之前的数据有所提升，该数据显示联合疗法的 2.5 年 RFS 率为 74.8%，而 Keytruda 单药疗法为 55.6%。在不同的 TMB、PD-L1 状态和ct DNA亚组均看到 RFS 获益。此外，与单独使用Keytruda相比，接受联合治疗的患者2.5年后的OS率明显更高，分别为96.2%和90.2%。

联合治疗的安全性与研究的前期探索一致，常见的不良反应包括疲劳、注射部位疼痛和寒战，均为1-2 级可控AE；联合治疗和单独使用 Keytruda 之间的免疫相关 AE 发生率相似。

· Moderna高级研发副总裁 Kyle Holen博士和Merck全球高级研发副总裁 Marjorie Green博士表示，在KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究中观察到的获益将加强 Moderna与默克公司合作推进这种创新疗法的承诺，并将致力于利用mRNA技术来潜在地改变癌症治疗并改善患者预后。

mRNA的今天，疫苗的进展

未来： CAR-T

未来：基因编辑

V940在肺癌也开启了辅助研究的探索，今年ASCO上报了其研究设计，也是联合peobro对比peobro单药：

3. 双免新辅助疗法的成功：Nivo+Ipi

NADINA研究

因为改变了临床治疗标准，该研究被选为Planery Session LBA之一，可以说是相当重要了。

Christian U. Blank 报告NADINA 研究显示，与辅助治疗相比，可切除黑色素瘤的新辅助免疫联合疗法可将复发和其他临床事件减少2/3。

接受Nivolumab和ipilimumab以及反应引导辅助Nivo治疗的患者的总事件发生率为 13%，而辅助Nivo治疗的患者总事件发生率为 34%。这一差异转化为无事件生存期（EFS）风险比改善了68%，其中12个月时分别为83%和57%。近 60% 的新辅助组实现了主要病理反应（MPR），这与 12 个月的 EFS 为 95% 相关。

该研究还证实，在手术前给予两种免疫治疗药物获益显著，但该研究中所有患者都接受了联合免疫疗法，因此无法和SWOG 1801中pembro单药比较。但NADINA一致地证实，与单药免疫疗法相比，接受ipilimumab和nivolumab的患者具有更好的反应。

尽管进行了辅助治疗，但肉眼可见的 III 期黑色素瘤患者预后不佳，5 年无复发生存率为 30%，OS 为 50%。辅助治疗的试验显示 RFS 有所改善，但对 OS 没有益处，因此需要新的、更有效的治疗策略。

SWOG 1801研究和NIDINA研究可以说是定义了新辅助免疫治疗是宏观 III 期黑色素瘤的治疗新标准，这意味着目前正在进行的所有应进行辅助新辅助治疗，或许也会成为其他瘤种的借鉴。

3. 最长辅助随访数据：达拉非尼+曲美替尼

COMBI-AD结果

在本次年会上，Axel Hauschild教授又报告了此研究的最新数据，这次研究评估了达拉非尼联合曲美替联合治疗在黑素瘤患者中相较于安慰剂治疗的无复发生存期（RFS）、远处转移无瘤生存期（DMFS）和总生存期（OS）的更新及最终结果。

数据显示，D+T 组平均随访时间为 100.0 个月，安慰剂组为 82.5 个月。估计的RFS（HR：0.52；95%C1:0.43~0.63)和DMFS（HR：0.56；95%C1：0.44~0.71）均倾向于达拉非尼加曲美替尼组（图1）。虽然治疗组和安慰剂组的患者均未达到中位总生存期（mOS；HR：0.80；95%CI: 0.62~1.01；P= 0.063），但在大多数预先指定的亚组中，均观察到一致的OS获益（n=397；HR：0.75；95%CI：0.58~0.96）。安全性概况与之前的报告一致。

图1 RFS D+T组治疗获益趋势优于安慰剂治疗