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The Lancet Oncology | 中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队发表新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼Ⅱ期临床研究结果

06月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年6月6日，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队在《The Lancet Oncology》上发表了一篇题为“新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的单臂、开放标签、Ⅱ期临床研究（NEOCAP研究）”，影响因子高达51.1分。该研究的结果显示，新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在MSI-H/dMMR局部晚期结直肠癌患者中具有有前景的抗肿瘤活性。器官保留对临床完全缓解的结肠癌患者也有希望。该研究的具体结果如何？【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

介绍

MSI-H/dMMR型结直肠癌是一种独特的亚型，其特征是免疫原性高。新辅助治疗已广泛应用于局部晚期结直肠癌，尤其是直肠癌。然而，常规的新辅助治疗（包括细胞毒药物或放化疗）对dMMR结直肠癌不会像pMMR患者那样带来临床获益。在新辅助治疗中，PD-1抑制剂显示出良好的临床活性，60%~65%的患者获得完全病理缓解。阿帕替尼是一种针对VEGFR2的高选择性血管生成抑制剂，与卡瑞利珠单抗联合用于多种实体瘤，均显示出活性和可控的安全性。本研究的目的是探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗用于MSI-H/dMMR型结直肠癌患者的有效性和安全性，并评估该类人群保留器官的可行性。

方法

NEOCAP研究是一项单组、开放标签、Ⅱ期试验，在中山大学肿瘤防治中心和广州市中医院进行。主要纳入标准是经组织学证实未经治疗的结直肠癌；dMMR或MSI-H，或两者都有或具有POLE/POLD1突变；局部晚期（直肠癌为cT3或N+，结肠癌为T3且侵袭≥5mm或T4，有或无N+）；18~75岁；ECOG评分0~1分；预期寿命2年；血液学、肝肾功能充足。
患者第1天接受200mg静注卡瑞利珠单抗，第1-14天接受250mg口服阿帕替尼，3周一疗程。经过4个疗程治疗后，完全缓解或部分缓解的结肠癌患者进行手术。也可以接受另外4个疗程，旨在达到临床完全缓解后选择观察等待策略。
主要终点是病理完全缓解或临床完全缓解的患者比例。

结果

52例患者被纳入疗效分析。28例患者有临床完全缓解，但其中4例接受了手术并被证实为病理完全缓解。因此，共有24例患者获得临床完全缓解，14例患者获得病理完全缓解(包括4例获得临床完全缓解的患者)。52例患者中28例(54%；95%Cl 35~68)获得临床完全缓解，其中4例(14%)接受了手术，24例(86%)采用观察等待的方法治疗，截至数据截止时未出现肿瘤复发。在事后分析中，达到临床完全缓解的中位时间为5.7(IQR 4.2~6.5)个月。20例(38%)患者获得部分缓解，4例(8%)患者病情稳定。没有患者出现病情进展。客观缓解的患者比例为92%(95%Cl 82~97,n=48)，中位缓解时间为1.4个月(IQR 1.3~1.9个月)(事后分析)。在事后分析中，放射学最大肿瘤直径相对于基线的中位百分比变化为-81%(IQR-49~-100;图1)。

图片1.jpg 图1 最大肿瘤直径从基线的放射学变化（瀑布图）

52例患者中有23例(44%)接受了原发肿瘤手术(表1)。14例患者(61%,95%Cl 39~80)达到病理完全缓解。一例原发肿瘤TRG-0患者因淋巴结阳性未达到病理完全缓解。病理消退的中位程度为-100%(IQR-80~-100)。除两例(9%)患者在术中发现转移外，其余患者均进行了R0切除术；一名患者转移至肝脏表面，一例患者转移至盆腔腹膜，同时进行了细胞减灭术。52例患者中有一例(2%)在开始治疗前因肠梗阻而接受了回肠造口术，一例(2%)患者在治疗期间因十二指肠-横结肠瘘接受胃绕道手术。1例（2%）患者因胃轻瘫而延长住院时间。无其他手术相关并发症。

表1 进行手术患者的特征

53例患者中有52例(98%)发生了各种级别的不良事件，表2；最常见的是血管瘤(25 [47%]/53)、氨基转移酶升高(25 [47%])、皮疹(24[45%])、高血压(19 [36%])和口腔炎(14[26%])。20例(38%)患者出现甲状腺功能异常，8例(15%)患者出现肾上腺功能异常。2例(4%)患者被诊断患有1型糖尿病，需要长期接受胰岛素治疗。
20例(38%)患者发生3-5级不良事件；最常见的是转氨酶升高(6例[11%])、肠梗阻(4例[8%])和高血压(4例[8%])。一例(2%)患者死于免疫相关性肝炎(即5级转氨酶升高)。

表2 治疗相关不良事件

讨论

在这项Ⅱ期试验中，73%的dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受了新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，并证明了观察等待疗法在结肠癌患者中的可行性。据我们所知，这是第一项研究PD-1抑制剂联合VEGFR抑制剂在该人群中的疗效的试验。这也是首次探讨免疫治疗后临床完全缓解结肠癌患者使用观察等待疗法的试验。

结论

总之，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的新辅助治疗对局晚期dMMR或MSI-H结直肠癌患者产生了良好的抗肿瘤活性。为了最大限度地提高患者的获益，需要在新辅助治疗期间密切监测免疫相关不良事件并强化患者管理。器官保留似乎不仅对直肠癌患者有希望，而且对临床完全缓解的结肠癌患者也有希望。需要进行大规模的Ⅲ期试验来进一步验证这些发现，并确定阿帕替尼的贡献以及获益是否大于额外的毒性。

参考文献

Yu JH, Xiao BY, Li DD, et al. Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib for locally advanced microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient colorectal cancer (NEOCAP): a single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol.2024;S1470-2045(24)00203-1.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Lisa

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