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KRAS G12C突变患者的福音：Divarasib临床试验结果令人鼓舞！

07月16日

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本期解读文献：单药Divarasib (GDC-6036) 在携带KRAS G12C突变的实体瘤中的应用

本期解读嘉宾：西安医学院第一附属医院-张明鑫教授（第一届35under35选手）

观点

KRAS 基因是人类癌症中最常见的致癌驱动突变。其中KRAS G12C 蛋白活性的增加通过多个下游途径驱动致癌信号传导，直接促进肿瘤细胞增殖和转移。KRAS G12C 突变存在于大约 12% 至 14% 的非小细胞肺癌患者、4% 的结直肠癌患者和4% 的其他实体瘤类型患者中。目前 KRAS G12C突变实体瘤的标准治疗方法各不相同，通常包括非选择性化疗、免疫疗法和联合疗法。Divarasib是一种共价 KRAS G12C 抑制剂，可与半胱氨酸残基结合，不可逆地将蛋白质锁定到非活性状态，关闭其致癌信号传导。本研究为I期临床试验，旨在评估 Divarasib 在携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。共有 137 例患者（60 例非小细胞肺癌、55 例结直肠癌和 22 例其他实体瘤）接受了 Divarasib治疗,研究主要终点包括安全性，次要终点包括确认缓解率、中位无进展生存期、中位治疗持续时间。研究结果显示，安全性方面，共有127例患者（93%）发生治疗相关不良事件;15 例患者（11%）发生 3 级事件，1 例患者（1%）发生 4 级事件。治疗相关不良事件导致 19 例患者（14%）剂量减少，4 例患者（3%）停止治疗。且不良反应多与消化道相关，可通过对症治疗得到缓解。抗肿瘤活性方面，在非小细胞肺癌患者中，53.4% 的患者（95% CI，39.9-66.7）观察到确认缓解，中位无进展生存期为 13.1 个月（95% CI，8.8-无法估计）。在结直肠癌患者中，29.1%的患者（95%CI，17.6-42.9）观察到确认缓解，中位无进展生存期为5.6个月（95%CI，4.1-8.2）。在其他实体瘤患者中也观察到缓解。此外Divarasib具有良好的抗药代动力学，支持每日一次给药方案。循环肿瘤DNA评估显示与缓解相关的KRAS G12C变异等位基因频率下降，并初步确认了与Divarasib耐药性相关的基因组变异情况。

本研究中，证明单药 Divarasib在既往接受过治疗的非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体瘤类型患者中具有可控的安全性和非常有效的抗肿瘤活性，使其成为一种有前途的临床候选药物。此外，人们也正在研究Divarasib与其他抗癌药物联合使用的价值，期待Divarasib发挥出更优秀的结果。

张明鑫

博士，副教授，主任医师，硕士研究生导师

西安医学院第一附属医院副院长，消化学科带头人
博士，副教授，主任医师，硕士研究生导师
陕西省抗癌协会副秘书长
《现代肿瘤医学》副主编兼编辑部副主任
陕西省医师协会肝病专业委员会副主任委员
陕西省中西医结合学会消化内镜分会副主任委员
西安医学会消化病学分会副主任委员
陕西省健康促进与教育协会消化专业委员会副主任委员
陕西省医师协会消化内镜医师分会总干事
陕西省抗癌协会胃肠道间质瘤委员会副主任委员
陕西省抗癌协会青年工作委员会副主任委员
中国非公立医疗机构协会消化病专业委员会常委
中国抗癌协会消化道息肉及癌前病变专业委员会委员
陕西省五一劳动奖章获得者，陕西青年五四奖章获得者，陕西省高校青年杰出人才，中国临床肿瘤学会首届最具潜力青年肿瘤医生。获陕西省政府科学技术奖二等奖2项、中国康复协会科学技术二等奖1项、陕西高等学校科学技术奖一等奖及二等奖各1项。主持国家自然基金和陕西省重点研发计划等10余项基金。发表SCI论文50余篇，ESI高引论文1篇，获国际会议奖学金5次，h指数22。主要致力于消化道肿瘤及肝病的临床及基础研究，开展内镜下食管胃底静脉曲张精准治疗（ESVD）、内镜粘膜下剥离术（ESD）、内镜胃壁全层切除术（EFR）、内镜经黏膜下隧道肿瘤切除术（STER）等手术。

Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation

单药Divarasib (GDC-6036) 在携带KRAS G12C突变的实体瘤中的应用

来源：The New England Journal of Medicine

研究目的

旨在探索全新的共价KRAS ^G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）单药或联合治疗在KRAS^G12C突变晚期/转移性实体瘤患者的疗效及安全性。

研究设计

GO42144 Ⅰ期试验入组了来自12个国家、35个医学中心的137例携带KRAS^G12C突变局部进展期或转移性实体瘤患者（其中，非小细胞肺癌为60例，结直肠癌为55例，其他实体瘤为20例）。主要纳入标准包括：①≥1种标准治疗后疾病进展；②东部肿瘤协作小组（EOCG）评分为0或1；③经血液样本的中心检测或经肿瘤组织样本或血液样本的局部检测得出的KRAS ^G12C突变。主要排除标准包括：①既往接受过KRAS ^G12C抑制剂治疗；②活动性、未经治疗的中枢神经系统转移；③研究前3周或5个半衰期内接受过其他治疗；④接受研究方案前4周内接受过全身治疗和放疗。
在本试验设计中，治疗方案为divarasib（口服，每日一次）50至400mg，21天为一周期，直至出现不可接受的毒性作用、疾病进展或患者退出试验。在单药剂量递增队列中，患者分别接受了50mg和100mg两个剂量水平的divarasib；在3+3剂量递增队列中，更多患者将接受200mg和400mg剂量水平。在本阶段，研究的主要终点是安全性评估；其次为药代动力学评估、研究者评估的抗肿瘤活性以及治疗反应、耐药性的生物标志物。

研究结果

整体而言，未报告剂量限制性毒性作用或治疗相关的死亡事件。在137例患者中，有127例（93%）出现治疗相关不良事件（TRAEs）；15例（11%）出现3级不良事件，1例（1%）出现4级不良事件。治疗相关不良事件导致的剂量减少有19例（14%），停药有4例（3%）。
在结直肠癌队列，接受所有剂量水平的患者中，55例患者中有1例（2%）达到完全缓解，19例（35%）达到部分缓解，27例（49%）达到疾病稳定，6例（11%）将疾病进展作为其最佳缓解；2例（4%）在首次治疗评估前停药。29.1%患者达到确证性缓解（95% CI，17.6-42.9）。结直肠癌所有药物剂量水平队列的中位缓解持续时间（DOR）为7.1个月（95% CI，5.5-7.8）；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI，4.1-8.2）。
在接受400mg药物剂量的39例患者中，35.9%达到确证性缓解（95% CI，21.2-52.8），中位DOR为7.7个月（95% CI，5.7-5.8）；中位PFS为6.9个月（95% CI，5.3-9.1）。

研究结论

本次Ⅰ期试验中，无论是在肺癌队列还是在结直肠癌队列，新型KRAS G12C抑制剂的疗效在数值上似乎已超越了先前的单药或联合治疗的结果。在KRYSTAL-1中，既往KRAS ^G12C抑制剂单药治疗后结直肠癌患者的PFS为5.6个月，KRAS ^G12C联合表皮生长因子受体（EGFR）双重抑制治疗后结直肠癌患者PFS为6.9个月。而本试验显示，400mg剂量下的单药治疗可使结直肠癌患者达到6.9个月的PFS。在CodeBreaK100和KRYSTAL-1中，既往KRAS^G12C抑制剂单药治疗后结直肠癌患者的缓解率分别为10%和19%；而在本试验中，400mg剂量下的单药治疗可使结直肠癌达到35.9%的缓解率。

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