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吴一龙教授：群芳竞艳，独领风骚 | 卡马替尼获批上市，中国METex14跳突NSCLC治疗增添新武器

06月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，由许多组织学特征和已知的特定驱动基因突变组成。因此，在其治疗中，针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物发挥着巨大作用。间质-上皮细胞转化因子（MET）作为重要治疗靶点，逐渐受到越来越多的关注^[1]。此前MET基因异常的治疗缺乏有效手段，MET抑制剂的出现，为MET14号外显子跳跃突变（METex14跳突）NSCLC患者带来了新希望^[1]。中国国家药品监督管理局（NMPA）已于6月12日批准妥瑞达^®卡马替尼用于未经系统治疗的携带METex14基因突变的NSCLC成人患者，惠及更多患者。对此，【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授进行精彩解读。

吴一龙教授

肿瘤学教授，博士生导师

IASLC杰出科学奖获得者
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2022年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

METex14跳突并不“少见”，中国METex14跳突NSCLC疾病特点

在我国所有恶性肿瘤中，2022年肺癌新发病例数排名第1位，占比18.07％，其死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9％，排名亦为第1位^[2]。 NSCLC是肺癌中最常见的组织学类型，覆盖了超过80％的肺癌病例^[3]。在NSCLC中，MET基因异常形式多样，包括包括METex14跳突、MET基因扩增、MET基因点突变（主要是激酶区突变）、MET基因融合及 MET 蛋白过表达等。

值得特别关注的是，METex14跳突的NSCLC患者具有独特的临床病理特征，并且预后较差。多项研究表明，METex14跳突与高侵袭性、对抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后相关，其在我国发生率为1.0%~3.0%^[1]，而在“屈指可数”的肺肉瘤样癌（PSC）患者中，这一比例更是高达20.0%~31.8%^[4]。正是由于我国肺癌患者基数庞大，METex14跳突患者的数量实际上并不“少见”。

此外，携带METex14跳突的患者通常年龄偏大，而我国正面临着日益加剧的老龄化问题，这使得这一群体的疾病负担更加不容忽视。考虑到这一背景，METex14跳突NSCLC亟需更多的关注和研究，以改善患者的预后和生活质量^[1]。需加大对该基因异常的研究力度，并探索更加有效的治疗方案，从而减轻这一疾病在我国的负担。

METex14跳突疗法探索初显成效，疗效应答却仍存未尽之需

在MET抑制剂上市之前，METex14跳突NSCLC患者的常用治疗方案为化疗，然而，传统化疗疗效并不理想。真实世界研究数据显示，患者一线治疗方案选择化疗，客观缓解率（ORR）仅27.8%，二线治疗方案选择化疗时，ORR也仅有30.0%^[5]。近年来，尽管免疫治疗在NSCLC领域取得了一些突破，但对于METex14跳突患者而言，免疫治疗的应答并不尽如人意。回顾性队列研究显示，METex14跳突NSCLC患者接受免疫治疗后的ORR仅17%，中位无进展生存期（mPFS）仅1.9个月，中位总生存期（mOS）仅18.2个月^[6]。因此，临床需要更精准的诊疗方法来改善METex14跳突患者的预后。

随着精准医疗的蓬勃发展，针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物在NSCLC治疗中至关重要。近十年，靶向治疗极大改善了NSCLC患者的预后。最初进入临床探索的MET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为非选择性多靶点MET抑制剂，如克唑替尼。克唑替尼是一种针对ALK、MET、ROS1等基因突变的多靶点TKI。然而，接受克唑替尼治疗的METex14跳突患者的ORR仅12%，相较于其在ALK和ROS1阳性患者中58%和72%的ORR，其在METex14跳突NSCLC患者中的疗效仍有限^[7]。

疗效如何进一步提升？答案在于高选择性靶向治疗。目前我国已有多款MET抑制剂被批准上市，正在为METex14跳突NSCLC患者带来新的曙光。

未来可期，卡马替尼在中国METex14跳突NSCLC患者中展现出卓越疗效与安全性

目前，多个高选择性、高特异性的MET抑制剂，例如卡马替尼等，正在逐步开发和应用中。这类高选择性单靶点MET抑制剂特异性地作用于METex14跳突，显示出更为优越的疗效。卡马替尼作为首个美国食品药品监督管理局（FDA）获批的MET抑制剂，属于高选择性的IB型MET-TKIs，可抑制信号通路和细胞增殖，诱导 MET 依赖性细胞系凋亡，并在 MET 驱动的小鼠异种移植模型中表现出单药抗肿瘤活性，在体外和体内均对NSCLC具有抗肿瘤活性。其对 MET 具有极强的抑制活性，与其他MET抑制剂相比，卡马替尼的IC50值仅0.13nM，在同类中较低^[8]。

放眼国际，卡马替尼疗效举世瞩目

卡马替尼在全球范围内的获批，是基于国际多中心、非随机、多队列的II期临床试验--GEOMETRY mono-1研究。该研究总共纳入了160例MET异常的肺癌患者，其中队列5b和队列7（N=60）分析了卡马替尼对于METex14跳突NSCLC患者在一线治疗的疗效及安全性。结果显示，接受卡马替尼治疗的METex14跳突初治患者疗效优异且稳定，ORR高达68.3%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，mPFS达12.5个月，mOS达25.5个月^[9]。这一卓越的疗效表明，高选择性靶向治疗正为METex14跳突NSCLC患者带来前所未有的曙光，显著提升患者预后。

聚焦中国，卡马替尼表现媲美国际

在中国，一项多中心、单臂、II期临床研究GeoMETry-C，针对卡马替尼的疗效进行了评估。结果显示，在一线治疗可评估的患者（N=13）中，盲态独立评审委员会（BIRC）评估ORR为61.5%，研究者（INV）评估ORR达69.2%，DCR为100%，且在脑转移患者中（n=4）观察到颅内病灶的完全缓解率（iCR）达50%。此外，中国人群中所有级别不良事件（AE）及3-4级AE发生率均低于全球人群，安全性更优^[10,11]。

卡马替尼在中国人群中的疗效与全球人群中的表现相似，进一步强化了其对中国患者群体的强效获益。作为FDA首个获批的特异性MET抑制剂的卡马替尼现如今在中国上市，这无疑为中国METex14跳突NSCLC患者提供了新的治疗选择和希望。

小结

针对METex14跳突的靶向治疗研究进展为患者带来了曙光，在临床研究中，高选择性的MET抑制剂已展现出对METex14跳突NSCLC患者的显著疗效，为患者群体开辟了新的治疗路径。随着肿瘤组织和血液二代测序技术的应用，METex14跳突患者的检出率会提高，从而使得MET抑制剂能够为更多患者提供更为精准和个体化的靶向治疗^[7]。特别值得一提的是，卡马替尼的获批上市，无疑为我国此类靶向药物领域增添了新的活力，为患者提供了更为优质的治疗选择。我们期待卡马替尼在上市后能够广泛应用于METex14跳突NSCLC患者的治疗之中，让更多患者能够从中受益，重获健康与希望。

参考文献

[1]陈军,等.MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J].中国肺癌杂志,2023,26(06):416-428.
[2]Xia C, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl). 2022;135(5):584-590. Published 2022 Feb 9.
[3]中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(9):717-740.
[4]Zheng Y,et al.The treatment of advanced pulmo-nary sarcomatoid carcinoma[J].Future Oncol,2022,18（6）:727-738.
[5]Bittoni M，et al. Real-world insights into patients with advanced NSCLC and MET alterations[J]. Lung Cancer，2021，159：96-106.
[6]Sabari JK, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091.
[7]张静娴,等.MET14外显子跳跃突变非小细胞肺癌的治疗现状《国际肿瘤学杂志》2023，50(01)10.3760/cma.j.cn371439-20220930-00007.
[8]Reungwetwattana T, Liang Y, Zhu V, Ou SI. The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable. Lung Cancer. 2017;103:27-37.
[9]Wol f J, et al. Capmat i n ib i n M ET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. J Clin Oncol, 2021, 39(15_suppl): abstr 9020.
[10]Wolf et al. 2022ELCC 26P.
[11]Yi-Long Wu, et al. 2022 ESMO AISA, 388P.
[12]简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/134789

审批码TAB0029067-68769，有效期为2024-08-19至2025-08-18，资料过期，视同作废

责任编辑：chenyao
排版编辑： winnie

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