周彩存教授：多项研究亮相2024ASCO，晚期EGFR突变NSCLC再迎新“生机”

06月11日

作为全球肿瘤治疗领域规模最大，最受关注的学术盛会之一，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大启幕，带来了为期5天的学术盛宴。在今年ASCO年会中，多项重磅研究发布、更新，为晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）长生存之路“添砖加瓦”。值此之际，医脉通特邀 同济大学附属东方医院周彩存教授解析ASCO年会中晚期EGFR突变NSCLC研究进展及随之可能带来的诊疗变革。

聚焦高危人群，助力EGFR敏感突变患者获益改善

EGFR突变是NSCLC常见的基因变异，其中EGFR 19外显子缺失突变（ex19del）以及21外显子L858R点突变（21 L858R）是最为常见的EGFR突变，亦称为“敏感突变”¹。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用显著改善了EGFR敏感突变NSCLC患者的获益，但仍有部分伴高危因素的患者人群，如TP53共突变、脑或肝转移患者，其临床预后往往较差²。既往数据显示在 89%患者伴有≥1种高危因素 的情况下，Amivantamab联合Lazertinib一线治疗较奥希替尼可显著延长伴有脑转移在内的多种类型EGFR敏感突变晚期NSCLC的无进展生存期（PFS）， 整体人群的mPFS达23.7个月，并表现出OS获益的趋势^2,3。基于良好的疗效，该方案已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》增加在“Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗”注释部分⁴。今年ASCO年会中，研究者进一步公布了MARIPOSA研究中各高危因素亚组患者的疗效结果。

结果显示，无论基线伴有脑/肝转移，还是伴有TP53共突变及ctDNA mEGFR阳性，Amivantamab联合Lazertinib均可较奥希替尼显著改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的mPFS，并降低其疾病进展或死亡风险²。在 合并TP53共突变患者中，Amivantamab联合Lazertinib组患者 中位PFS为18.2个月，奥希替尼组患者为12.9个月（ HR=0.65，P=0.003）。对于 基线伴有肝转移的患者，Amivantamab联合Lazertinib同样可显著延长其PFS，患者 中位PFS为18.2个月，而奥希替尼组患者为11.0个月（ HR=0.58，P=0.017）。总得来看，Amivantamab联合Lazertinib方案 对于这部分有明显未满足临床需求的患者带来了显著的治疗获益，并较在整体人群中更显著地降低了疾病进展和死亡风险。

表1. MARIPOSA研究中基线伴有高危因素患者的PFS情况

基于此次MARIPOSA研究更新结果，周彩存教授评价道，对于这类伴有高危因素的EGFR敏感突变NSCLC患者，Amivantamab联合Lazertinib有数据支持其作为该患者群体一线治疗策略，以取得更好的临床获益。

非经典&经典突变，两者疗效无法兼得？

周彩存教授介绍道，既往EGFR罕见或复合突变患者，常采用阿法替尼或奥希替尼作为治疗手段，mPFS仅为10.7个月和9.4个月 CHRYSALIS-2研究队列C EGFR非经典突变(Atypical Mutations, 不包括ex20ins) 初治人群 ORR达57% mPFS达19.5个月。在经治人群中ORR达48% mPFS达 7.8个月。

表2. CHRYSALIS-2研究队列C各人群获益

结合III期PAPILLON研究中总体人群的有效性数据以及与总体人群一致中国亚组数据⁶， 周彩存教授总结道，以Amivantamab为基础的联合治疗方案已实现EGFR突变全覆盖，可改善EGFR敏感突变、EGFR ex20ins以及EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗获益。

疗效非劣，皮下注射剂型（SC）安全性及便利性更上层楼

图2. PALOMA-3研究设计

研究结果显示，SC制剂对比IV制剂具有非劣效的药代动力学（PK）及ORR。SC组（n=206）与IV组（n=212）患者ORR分别为30% (95%CI：24%-37%)与33% (95%CI：26%-39%，RR=0.92，P=0.001)。在其他疗效终点中SC制剂表现更优。SC组 mDoR较IV组更 长，分别为 11.2个月和8.3个月。相较IV制剂，SC制剂表现出 更优的PFS获益趋势（6.1个月vs 4.3个月，HR=0.84，P=0.20），且 显著改善OS获益（HR=0.62，95%CI：0.42-0.92，P=0.02）。

在安全性方面，SC制剂组的IRR发生率仅为IV制剂组的五分之一（13% vs 66%），且主要以1-2级为主。此外，两组均有80%的患者使用了预防性抗凝，SC组的静脉血栓栓塞（VTE）的发生率均低于IV组（9% vs 14%）。在给药便利性方面，SC制剂的平均给药时间不足5min，显著短于IV制剂（5h），85%患者认为SC制剂“方便”或“非常方便”。综合PALOMA-3研究中安全性及疗效数据， 周彩存教授表示，SC制剂表现出与IV制剂相似的疗效以及更优的给药便利性和安全性，有望改善患者和医疗保健专业人士的治疗体验。

图3. SC组及IV组VTE发生情况

多款管线崭露头角，有望改写晚期NSCLC临床实践

无论TKI药物还是单抗类药物，NSCLC患者经治后均不可避免得发生耐药并出现疾病进展。素有“魔法子弹”之称的抗体偶联药物（ADC）被领域内学者寄予了厚望，并在EGFR TKI耐药NSCLC领域开展了多项研究。 周彩存教授分享道，TROP2 ADC SKB264在一项纳入了43例经治NSCLC患者（21例EGFR野生型，22例EGFR突变）的Ⅱ期扩展队列中表现出良好的抗肿瘤效果，尤其是EGFR突变人群⁸。与此同时，在今年ASCO年会中，并非所有TROP2 ADC均带来了好消息。Ⅲ期EVOKE-01研究评估了戈沙妥珠单抗对比多西他赛治疗接受铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者的疗效和安全性，但该项研究未能抵达主要研究终点。相较于多西他赛，戈沙妥珠单抗组患者的OS有所延长，但并无显著性差异⁹。

除TROP2 ADC外，双抗药物在晚期NSCLC治疗亦开始崭露头角。HARMONi-A是一项旨在评估依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）或安慰剂联合化疗用于治疗EGFR-TKI耐药的EGFR阳性晚期NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期研究¹⁰。该研究显示，相较于单纯化疗，依沃西单抗联合化疗可显著改善患者PFS（7.1个月 vs. 4.8个月， P<0.001）与ORR（50.6% vs. 35.4%），并具有良好的安全性，且在3代TKI耐药、脑转移、EGFR ex19del等多个亚组中依沃西单抗联合化疗均较化疗显著获益

图4. HARMONi-A研究PFS曲线

总结

在今年ASCO年会中，EGFR突变NSCLC领域研究大放光彩，EGFR/c-MET双抗、PD-1/VEGF双抗以及TROP2 ADC等疗法登上治疗舞台，带来令人惊艳的表现。截止采访时，ASCO年会仍在如火如荼地进行中，多项早中期NSCLC重磅研究蓄势待发，有望重塑早中期NSCLC治疗格局。与此同时，期待更多创新药物问世并惠及临床，续写NSCLC患者生命篇章。

参考文献：

1. Borgeaud M, Parikh K, Banna GL, et al. Unveiling the Landscape of Uncommon EGFR Mutations in NSCLC-A Systematic Review. J Thorac Oncol. Published online March 16, 2024.

2. Enriqueta Felip, Byoung Chul Cho, Vanesa Gutiérrez, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with biomarkers of high-risk disease: A secondary analysis from the phase 3 MARIPOSA study. 2024ASCO Abstract8504.

3. Byoung Chul Cho, Enriqueta Felip, Alexander I. Spira. et al. Amivantamab Plus Lazertinib Versus Osimertinib as First-line Treatment in EGFR-mutated Advanced NSCLC. 2023ESMO LBA14.

4. 中国临床肿瘤学会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024

5. Byoung Chul Cho, Yongsheng Wang, Enriqueta Felip, et al. Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from CHRYSALIS-2. 2024ASCO Abstract8516.

6. Ke-Jing Tang, Baogang Liu, Yu Yao, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment among patients with EGFR exon 20 insertion–mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): PAPILLON Chinese subgroup analysis. 2024ASCO Abstract8606.

7. Natasha B. Leighl, Hiroaki Akamatsu, Sun Min Lim, et al. Subcutaneous amivantamab vs intravenous amivantamab, both in combination with lazertinib, in refractory EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results, including overall survival (OS), from the global, phase 3, randomized controlled PALOMA-3 trial. 2024ASCO LBA8505.

8. Wenfeng Fang, Qiming Wang, Ying Cheng, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in combination with KL-A167 (anti-PD-L1) as first-line treatment for patients with advanced NSCLC from the phase II OptiTROP-Lung01 study. 2024ASCO abstract8502.

9. Luis G. Paz-Ares, Oscar Juan-Vidal, et al. Sacituzumab govitecan (SG) vs docetaxel (doc) in patients (pts) with metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) previously treated with platinum (PT)-based chemotherapy (chemo) and PD(L)-1inhibitors (IO): Primary results from the phase 3 EVOKE-01 study. 2024ASCO LBA8500.

10 Li Zhang, Wenfeng Fang, Yuanyuan Zhao, et al. Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor treatment (HARMONi-A): A randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial. 2024ASCO Abstract8508.

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Approval Date: 2024-06-07

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