中年女性患者，诊断“右肺腺癌伴纵膈、右肺门及右锁骨上淋巴结转移（ Ⅳ期）”，PS评分0-1分，EGFR L858R突变。一线使用“奥希替尼”治疗后进展，出现脑转移，后使用“化疗±抗血管生成±免疫”方案治疗，仍进展，并出现骨转移；六线使用“卡度尼利单抗+贝伐珠单抗+化疗”治疗达PR，患者耐受性良好，至今PFS已超过15个月。
病例分享专家
李小优
副主任医师 肿瘤学博士
南京医科大学讲师
江苏省抗癌协会多原发与不明原发肿瘤专业委员会委员
中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟南京分会常任委员
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员
病史回顾
患者
赵某某，女，60岁
主诉
以“CT提示右肺占位1月余”为主诉入院。
病例特点
患者2019年03月因“咳嗽”外院查CT示“右肺下叶后基底段占位，拟恶性，伴纵膈、右肺门及右侧锁骨上多发淋巴结转移”，为进一步治疗转诊江苏省肿瘤医院。既往史、个人史、家族史均无特殊。查体右侧锁骨上可触及多枚质韧淋巴结，融合成团，无压痛，边界清，右肺呼吸音低，余胸腹部阴性。PS评分0-1分。
辅助检查
（2019.04.09）肺部CT：右肺下叶后基底段占位，拟恶性，伴纵膈、右肺门及右侧锁骨上多发淋巴结转移。
病理：肺腺癌，低分化，可见乳头型与微乳头型；
免疫组化：P40-，CK5/6-，TTF1+，NapsinA+，ki-67（60%），Pax-8-，TG-，calretinin-
基因检测：EGFR L858R突变。
诊断
1、右肺腺癌伴纵膈、右肺门及右锁骨上淋巴结转移（ Ⅳ期）
治疗
一线治疗
2019年04月起：口服“奥希替尼片”靶向治疗，期间定期复查，疗效评价为PR。
2020年03月16日：复查提示：右肺下叶后基底段病灶，较前明显缩小；纵膈、右肺门及右侧锁骨上多发淋巴结较前明显缩小；两侧额叶新发转移。考虑病情进展。
二线治疗
2020年03月31日起：予“抗血管生成+化疗”方案治疗2周期，具体为：贝伐珠单抗500mg+培美曲塞0.8+卡铂0.4，给药时间：2020-03-31，2020-04-24。
2020年05月22日：复查提示“两侧额叶转移灶较前增大”，疗效评价为PD。
三线治疗
2020年05月至2021年02月：予“免疫+抗血管生成+化疗”方案治疗8周期，具体为：贝伐珠单抗500mg+纳武利尤单抗200mg+多西他赛110mg。
期间于2020年09月04复查，见右下肺病灶较前缩小，锁骨上、纵膈及右肺门多发淋巴结较前稍缩小；脑转移较前缩小。疗效评价为PR。
2021年02月20日：复查见右下肺病灶较前缩小，锁骨上、纵膈及右肺门多发淋巴结较前稍缩小；脑转移整体较前好转，个别新增。
四线治疗
于2021年02月20日行全脑放疗，PTV1剂量35Gy/14F。
2021年02月22日至2021年10月07日，予“免疫+抗血管生成”治疗9周期，具体为：贝伐单抗500mg+纳武利尤单抗200mg。期间定期复查，病情稳定。
2021年10月28日：复查见右下肺病灶较前增大，纵膈及右肺门淋巴结较前增大。脑内未见明显病灶；L1椎体骨转移；考虑病情进展。
五线治疗
2021年11月15日至2022年12月30日：予“免疫+化疗”方案治疗12周期，具体为：舒格利单抗1200mg+紫杉醇胶束330mg。期间行纵膈、右肺门淋巴结放疗。
2022年03月08日复查：右下肺病灶较前缩小，右肺门纵膈旁斑片影较前增多、范围增大，拟放疗后炎性反应。纵膈、右肺门多发淋巴结肿大，部分较前稍缩小；脑内未见病灶。
2022年08月25日复查：右下肺病灶较前稍缩小，纵膈、右肺门多发淋巴结肿大，部分较前稍缩小；脑内未见病灶。
2023年02月21日复查：左枕叶转移瘤较前增大，瘤周见水肿。考虑病情进展。
六线治疗
2023年02月23日起：予“卡度尼利单抗+抗血管生成+化疗”治疗，具体为：卡度尼利单抗625mg+贝伐珠单抗500mg+培美曲塞0.8，期间行脑转移灶放疗。
2023年05月10日复查：右肺下叶病灶较前变化不大，多发转移淋巴结较前变化不大；左枕叶转移瘤较前稍退缩，瘤周水肿较前好转。
2023年09月05日复查：右肺下叶病灶较前变化不大，多发转移淋巴结较前变化不大；左枕叶转移瘤较前缩小。
2023年12月06日复查：肺部病灶同前；左枕叶转移瘤较前缩小。
2024年04月17日复查：右侧胸腔新见微量积液，余肺部情况同前。左枕叶转移瘤较前稍增大。
治疗期间未出现明显不良反应，患者耐受性良好，至今PFS已超过15个月。
病例点评专家
史美祺
主任医师 教授 硕士生导师
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 肺癌学组成员
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文50余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项
EGFR-TKI是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗方案，然而尽管EGFR-TKI疗效优异，获得性耐药仍无法避免。对于EGFR-TKI治疗后耐药的患者，现有的标准治疗是以铂类药物为基础的化疗方案，生存获益有限[1]。尽管临床上已尝试通过转变治疗策略来应对，EGFR-TKI耐药后NSCLC的治疗仍是亟待解决的问题。
在本病例中，患者经过EGFR-TKI治疗后发生耐药，并且出现脑转移。耐药后尝试了“化疗±抗血管生成±免疫”的多种联合治疗方案，仍无法避免进展。在六线治疗中，使用了“卡度尼利单抗+贝伐珠单抗+化疗”的方案，疗效达到PR，且患者耐受性良好，至今PFS6已超过15个月，且仍在持续治疗中。
这是一例非常成功的EGFR-TKI耐药后NSCLC治疗的案例，给我们带来了深刻的启发。得益于近年来对靶向治疗后肿瘤免疫微环境及耐药机制的深入探索，免疫治疗在EGFR-TKI耐药后患者的后线策略中占据了越来越重要的地位。
卡度尼利作为全球首款肿瘤免疫双抗，可阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路，通过其在肿瘤免疫循环不同阶段中的协同作用，发挥1+1＞2的免疫治疗效应。同时，卡度尼利单抗的Fc段经过了特殊改造，完全去除了ADCC和ADCP效应，可降低免疫相关不良反应的发生率[2]。
本病例中还有一点值得注意：在使用卡度尼利单抗联合方案治疗后，无论患者的全身情况，还是脑转移病灶都得到了良好的控制，可见卡度尼利单抗联合治疗在此类患者中的临床应用潜力。
另外，作为晚期患者，通过合理的排兵布阵，全程管理，既往有效方案的反复再挑战，该患者的OS已经达到62个月，超过了5年。
对于后续的治疗，在耐药后可再次活检进行基因检测，以确认是否出现新的突变靶点；亦可尝试抗体偶联药物ADC，或进行靶向治疗的再挑战，重启停用接近4年的同类靶向药，争取为患者带来更长的生存希望。
综上，对于EGFR-TKI耐药后的NSCLC患者，应该根据其个体情况进行精准的排兵布阵，联合免疫、抗血管、放疗等不同治疗手段，以达到良好的生存获益。而卡度尼利单抗在此类患者中的疗效和安全性亦得到了初步的证实，可成为EGFR-TKI耐药后患者的治疗新选择。
参考文献
1.李咏生,孙建国,李梦侠.第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2023,16(02):145-155.
2.Pang X, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023;15(1):2180794.
排版编辑：肿瘤资讯-Rex
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