III期国际多中心FLAURA研究证实1-3，全球首款第三代EGFR-TKI奥希替尼相比一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变（19del或L858R）阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS和OS获益，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，PFS HR为0.46（95% CI 0.37-0.57），P＜0.001；中位OS分别为38.6个月和31.8个月，OS HR为0.799（95.05% CI 0.641-0.997），P=0.0462，也是目前首个且唯一拥有显著OS获益的EGFR-TKI。但耐药依旧不可避免。2024年ASCO大会进程过半，相关研究的摘要已经公布，在此梳理今年ASCO最新的耐药进展。
A phase I/Ib study of the aurora kinase A inhibitor alisertib in combination with osimertinib in advanced osimertinib-resistant EGFR-mutated lung cancer4.
研究背景
AURORA激酶A（AURKA）激活是奥希替尼的潜在耐药机制。Alisertib是一种口服的选择性小分子AURKA抑制剂。
研究设计
这是一项开放标签单中心I期临床研究，共纳入21例患者。其中有10例患者纳入Alisertib的3+3剂量爬坡研究，采用30 mg（n=6）或40 mg（n=4）的间歇给药策略，28天为一个周期，第1-3天、第8-11天和第15-17天每天两次（BID）并联合奥希替尼每天80 mg给药。另外11例患者在Ib期剂量扩展中接受Alisertib（30 mg，间歇给药）联合奥希替尼的治疗。主要研究终点是Alisertib联合奥希替尼的安全性、最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D）。次要研究终点ORR、DoR、≥12周的DCR、PFS以及OS。
研究结果
共纳入21例既往奥希替尼治疗失败的IV期EGFR突变阳性肺腺癌（LUAD）患者，其中19del患者占76.1%、L858R患者占14.3%、L861Q患者占9.5%，10例患者仅接受过奥希替尼一线治疗，11例患者接受了至少二线治疗。最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞降低（42.9%）、贫血（42.9%）和腹泻（38.1%）。2例患者在Alisertib 40mg BID剂量水平时出现4级中性粒细胞降低的剂量限制性毒性。2例患者出现与研究药物相关的严重不良事件，包括3级便秘和4级贫血。没有观察到与治疗相关的死亡事件。Alisertib（间歇性，30 mg BID）联合奥希替尼（80mg QD）为MTD和R2PD。整体ORR为9.5%，DCR为81%，中位PFS为5.5个月，中位OS为23.5个月。
研究结论
Alisertib（间歇性 30mg BID）联合奥希替尼（80 mg QD）无剂量限制性毒性，被确定为RP2D。ORR＜10%，DCR＞80%，中位PFS为5.5个月。以上结果与其他针对晚期奥希替尼耐药后治疗的创新疗法一致，值得进一步探索。
Phase I trial of aurora kinase A (AURKA) inhibitor VIC-1911 plus osimertinib for TKI-resistant, EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC)5.
研究背景
ARUKA与奥希替尼的耐药有关。VIC-1911是一种高选择性ARUKA抑制剂，单药方案在EGFR突变（mt）细胞系中活性较低。临床前数据显示，VIC-1911联合奥希替尼在体外和体内奥希替尼耐药模型中具有协同作用。
研究方法
这是一项I期临床研究，包括了3+3剂量爬坡阶段和剂量扩展阶段。纳入至少接受过一线EGFR-TKI治疗的EGFR 19del/L858R突变阳性晚期NSCLC患者。在剂量爬坡阶段，患者接受VIC-1911（150mg或200mg BID间歇性给药，用4天休3天）联合奥希替尼治疗。在剂量扩展阶段，患者接受VIC-1911（RP2D）联合奥希替尼治疗。毒性通过NCI CTCAE V5进行评估。疗效按照RECIST v1.1进行评估。
研究结果
截至2023年12月18日，共24例患者接受治疗。既往中位治疗线数为3线。在7例剂量爬坡阶段纳入的患者（150mg=4，200mg=3）中未观察到DLT，因此选择200mg作为RP2D。在RP2D剂量下，与VIC-1911相关的最常见不良事件包括腹泻（52.3%）、白细胞计数降低（38.1%）、中性粒细胞计数降低（33.3%）和血小板计数降低（28.6%）。共有23例患者可评估疗效，其中有10例患者未使用过奥希替尼（T790M阴性=8，T790M阳性=2）治疗，13例患者为奥希替尼耐药患者。在未接受过奥希替尼治疗的患者中，确认的ORR为50%，其中5例PR（T790M阴性=4，T790-M阳性=1），DCR为80%（3例SD）。在奥希替尼耐药的患者中，ORR为0%，DCR为53.8%（7例SD）。在疾病控制的患者中，至数据截止时，66.7%（10/15）的患者仍在接受治疗。中位随访时间为5.5个月。DOR尚未达到。6个月时的DOR率为50%。未接受过奥希替尼治疗患者的中位PFS为4.3个月，奥希替尼耐药患者的中位PFS为4.3个月。6个月时的PFS率分别为70.0%和38.5%。
研究结论
VIC-1911联合奥希替尼治疗既往EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。该组合显示出持续的抗肿瘤活性，这表明AURKA抑制剂在克服奥希替尼耐药中的潜力。
Osimertinib rechallenge in advanced EGFR non-small cell lung cancer patients6.
研究背景
奥希替尼（osi）一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者失败后的治疗策略仍然挑战。奥希替尼耐药后的间隔化疗或可根除引起EGFR-TKI的耐药性克隆，这可能使肿瘤对EGFR-TKI再次敏感。
研究设计
2010年1月至2022年12月间，从单中心数据库中回顾性评估确诊为EGFR突变阳性的NSCLC患者。筛选出一线奥希替尼进展后接受间隔治疗和后续奥希替尼治疗的患者（奥希替尼再挑战）。通过图表回顾收集患者基线特征和肿瘤类型。使用RECIST 1.1评估疗效。
研究结果
共筛选出17例奥希替尼再挑战患者。再挑战时，中位年龄为62岁、女性占65%、白人占53%、亚裔占47%、无吸烟史患者占77%、19del突变患者占59%、L858R突变患者占41%。12例患者（71%）在初次奥希替尼治疗前接受了第一代或第二代EGFR TKI（厄洛替尼10例，阿法替尼2例），有8例（47%）患者明确有T790M突变、8例患者（47%）在奥希替尼再挑战前有CNS转移。12例患者（71%）再挑战时ECOG为0-1分。奥希替尼再挑战前，患者的中位治疗线数为4线。初始奥希替尼治疗到奥希替尼再挑战的中位治疗时间为13.8个月。在此期间，17例患者（100%）接受了化疗，2例患者（12%）接受了免疫单药治疗，3例患者（18%）接受了ADC类药物治疗，1例患者（6%）接受了TKI治疗。2例患者达到PR（13%），6例患者SD，最佳缓解为38%。初始奥希替尼的中位治疗持续时间为13.9个月，奥希替尼再挑战的中位治疗持续时间为3.6个月。10例（59%）患者接受奥希替尼再挑战的时间超过3个月，6例（35%）患者接受奥希替尼再挑战的时间超过6个月。
研究结论
奥希替尼再挑战是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者后期治疗的潜在治疗选择之一。但仍需进一步的研究来提示靶向治疗的耐药机制，并更好地选择可以从EGFR-TKI再挑战中获益的患者。
Real-world outcomes of pemetrexed-platinum chemotherapy plus osimertinib after progression on first-line osimertinib in advanced EGFR-mutated NSCLC7.
研究背景
在晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中，与奥希替尼（Osi）单药治疗相比，一线奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗可提高PFS率。然而，许多患者对提前开始化疗犹豫不决。本研究描述了在2个三级癌症中心使用奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗（Pem-Plat-Osi）治疗的患者在一线奥希替尼治疗进展后的结果。
研究设计
纳入2018年7月1日至2023年9月30日期间，在新加坡国立癌症中心和香港中文大学接受奥希替尼一线治进展后使用奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗（Pem-Plat-Osi）治疗的EGFR突变阳性（ex19del/L858R）晚期NSCLC患者。主要研究终点是至治疗失败的时间（TTF）和总生存期（OS）。
研究结果
共纳入60例患者，中位年龄为62岁，53%（32/60）为男性，77%（46/60）从不吸烟，Ex19del占57%（34/60），L858R占43%（26/60）。67%（40/60）的患者存在基线时合并CNS转移。奥希替尼的中位TTF1为12个月，中位开始使用Pem-Plat-Osi治疗的时间为奥希替尼治疗进展后41天。有10例（16.7%）患者为CNS进展。Pem-Plat-Osi治疗的PR为45%（27/60），SD为37%（22/60）和PD为18%（11/60）。在未接受脑放射治疗的4例奥希替尼CNS PD患者中，3例接受Pem-Plat-Osi治疗的患者达到了PR或SD。中位随访31个月时，Pem-Plat-Osi的中位TTF2为6个月，中位TTF1+TTF2为20个月，中位OS为34个月。在ex19del和L858R患者中，中位TTF1分别为10个月和12个月（p=0.63）、中位TTF1+TTF2分别为19个月和 21个月（p=0.50）、中位OS分别为34个月和36个月（p=0.40），差异没有显著的统计学意义。在基线合并或未合并CNS转移的患者中，中位TTF1+TTF2分别为19个月和20个月（p=0.84）、中位OS分别为31个月和36个月（p=0.68）。在TTF1＜12个月的患者和TTF1≥12个月的患者中，中位TTF2分别为6个月和6个月（p=0.56），无显著的统计学差异。与20天后开始治疗的患者相比，在奥希替尼进展后20天内开始Pem-Plat-Osi治疗患者的中位TTF2分别为8个月和5个月，HR=0.46（95% CI：0.23-0.89，p=0.016）无显著的统计学差异，中位OS分别为31个月和34个月（p=0.035）。是否能达到PR或可预测TTF2的获益趋势（8个月 vs 5个月，HR 0.46，95% CI：0.26-0.84，p=0.005），但不能预测OS获益趋势（36个月 vs 32个月，p=0.045）。
研究结论
这项真实世界研究支持奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗（Pem-Plat-Osi）在一线奥希替尼治疗失败发生疾病进展后的疗效，包括在L858R突变患者和基线合并CNS转移患者中的疗效。在奥希替尼进展后的20天内开始该治疗策略并取得PR的患者提示有更为显著的TTF2获益趋势。奥希替尼治疗失败后不停药并序贯化疗或是一种可行的治疗方案。
1. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
2. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
3. Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.
4. Turja Chakrabarti, et al. 2024 ASCO, Abstract 8572
5. Shen Zhao, et al. 2024 ASCO, Abstract 8077
6. Natalie F. Uy, et al. 2024 ASCO, e21196
7. Stephanie Pei Li Saw MBBS, et al. 2024 ASCO, e20531
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