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【肺长TALK】李子明教授：洛拉替尼5年PFS率达60%，真正为ALK+NSCLC实现慢病化管理

06月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在美国芝加哥盛大举行。此次顶尖学术盛会中，备受关注的CROWN研究公布了5年生存随访结果，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，5年无进展生存（PFS）率达到了60%，创造了单药靶向治疗转移性实体瘤的历史最高纪录。【肿瘤资讯】特邀上海市胸科医院李子明教授回顾CROWN研究历史数据，解读最新数据的临床意义。

李子明

肿瘤学博士上海交通大学博士生导师

上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌的微创肿瘤消融术
获得：上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人（青年）、上海市浦江人才、上海市人才发展基金资助
作为第一/共同第一作者发表SCI论著收录于：Nature Communications、PNAS、JTO、Chest等杂志
承担国家自然科学基金面上项目、青年项目等多项课题

CROWN研究回顾：36个月已显示显著PFS获益

李子明教授：CROWN研究是一项国际、随机、Ⅲ期临床研究，旨在探索洛拉替尼对比第一代ALK-TKI克唑替尼一线治疗晚期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。研究于2017年5月正式启动患者招募，在全球23个国家的104个研究中心开展，入组患者按1:1随机化至洛拉替尼组和克唑替尼组，两组最终分别招募了149例和147例患者。

2020年，CROWN研究于ESMO大会及NEJM上发表了随访18.3个月时的数据，初次公布数据时，便已经显示了洛拉替尼对比克唑替尼带来的显著PFS获益，显著降低了72%的疾病进展或死亡风险，而且在所有亚组中均表现出显著优势。2022年4月AACR大会中，CROWN研究公布了36个月随访数据。此次公布结果显示，洛拉替尼组中位随访至36.7个月时，BICR评估的中位PFS尚未成熟，而克唑替尼组的中位PFS已经到达，为9.3个月，洛拉替尼相比克唑替尼降低73%的疾病进展或死亡风险。此次公布的结果也显示，洛拉替尼组的3年PFS率达到了64%，总体而言，患者获益非常明显。随着2024年ASCO大会中5年随访数据的更新，我们进一步看到了洛拉替尼一线治疗带来的显著获益。

5年PFS率60%，洛拉替尼助力更多晚期肺癌患者走向“临床治愈”

李子明教授：本次ASCO大会中报告的数据显示，随着中位随访时间达到60.2个月，洛拉替尼组的中位PFS仍未到达，但是PFS HR却随着随访时间延长进一步降低，达到了0.19，即对比克唑替尼组降低了81%的疾病进展或死亡风险。此次报告数据显示，洛拉替尼组4年PFS率为63%，5年PFS率仍高达60%，随着随访时间延长1年，仅有极少数患者发生疾病进展，提示随着随访时间延长，获益患者持续获益的趋势则更为明显，洛拉替尼一线治疗可以给ALK+晚期NSCLC患者带来长期的、持续的生存获益。其他疗效数据方面，洛拉替尼组的客观缓解率（ORR）为81%，对比克唑替尼组为63%，中位持续缓解时间(DoR)同样仍未到达。

安全性方面，经过更长时间的随访，没有出现新的安全性信号。洛拉替尼组仅有8例患者（5%）因为治疗相关的不良反应退出了治疗，而且都发生在最初的26个月中。在既往的报道中，高脂血症是洛拉替尼组较为常见的不良反应（AE），此次5年随访数据更新也回答了长期使用的心血管安全性问题：洛拉替尼组患者心血管不良反应的发生率并未明显升高，与对照组相似，这一结果可以消除很多临床医生对心血管不良反应的顾虑。总体看来，洛拉替尼保持了与此前报告的结果一致的安全性表现。另外值得注意的一点是，对结束洛拉替尼治疗的患者的ctDNA检测中未检测到新的ALK耐药突变。

研究中，洛拉替尼的一线治疗可以帮助60%的ALK阳性晚期NSCLC患者实现五年的无进展生存，使晚期NSCLC逐步走向“临床治愈”，真正实现“慢病化管理”。

洛拉替尼颅内疗效优异，是控制脑转移治疗首选

李子明教授：ALK阳性NSCLC患者容易发生脑转移，脑转移的发生可能严重影响患者的生活质量，而洛拉替尼在设计之初便考虑了血脑屏障的透过性。

在CROWN研究中，洛拉替尼也显示了显著的颅内疗效。2022年AACR公布的36个月随访结果中，在ITT人群中，洛拉替尼和克唑替尼由BICR评估的颅内至进展时间（TTP）分别为NR与16.6个月，洛拉替尼对比克唑替尼降低了92%的颅内进展风险，36个月颅内未进展率达到了92.3%。在此次ASCO更新的5年随访数据中，经过中位60.2个月的随访，洛拉替尼组的中位TTP仍未到达，对比克唑替尼组降低了94%的颅内进展风险，洛拉替尼组第3年、第4年、第5年的无颅内进展率均为92%。在长期随访中，洛拉替尼持续为患者带来了非常好的颅内获益。从控制和遏制脑转移的角度来说，洛拉替尼毫无疑问是临床实践中的优选。

生物标志物探索提示获益群体，期待ALK-TKI更多围术期探索

李子明教授：临床专家一直在关注Biomarker在ALK-TKI治疗中的影响，本次ASCO公布中公布的一项研究探索了ALK阳性患者中PD-L1高表达患者接受ALK-TKI治疗的疗效表现。在130例患者的回顾性分析中，PD-L1≥50% 的高表达患者与接受ALK-TKI治疗的更差的PFS相关(21个月 vs 11 个月, HR 0.44, 95% CI 0.29 – 0.66)，不过在OS中，PD-L1高表达患者与低表达患者并无显著差异（p = 0.4, 107 个月 vs 91个月, HR 0.86, 95% CI 0.46 – 1.61）。随着免疫治疗如火如荼的发展，我们也需要关注这部分患者接受TKI治疗的疗效。

此外ALK-TKI在早期患者中的应用也值得关注，包括在术前新辅助治疗与术后辅助治疗中的应用，在临床实际中，也有一些病例接受洛拉替尼的新辅助治疗，达到了很好的病理缓解，期待未来有更多研究关注ALK-TKI在围术期中的应用。

参考文献

Benjamin J. Solomon, Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO Oral Abstract Session, abstract LBA8503

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-MO

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