2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）已于2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥举行。在这次大会上各国国际知名临床医生齐聚一堂，对国际最新研究展开交流学习，这是一场值得关注的医学盛会。其中摘要4010探索了LBL-024在晚期恶性肿瘤患者和神经内分泌癌患者中的安全性和有效性。【肿瘤资讯】特邀讲者张盼盼博士解读这项 I/II期研究。
摘要：4010
英文标题: A novel and uniquely designed bispecific antibody (LBL-024) against PD-L1 and 4-1BB in patients with advanced malignant tumors and neuroendocrine carcinoma: A report of safety and robust efficacy of LBL-024 monotherapy in phase I/II, first-in-human, open-label, multicenter, dose escalation/expansion study.
中文标题：一种新型、独特性设计的抗PD-L1和4-1BB双特异性抗体（LBL-024）用于晚期恶性肿瘤和神经内分泌肿瘤：I/II期、开放标签、多中心、剂量递增/扩展研究中LBL-024单药治疗的安全性和有效性结果
作者：Ming Lu, Panpan Zhang, Suxia Luo, Jie Chen, Jianwei Yang, Zhengbo Song, Yongsheng Li, Ying Tang, Peng Zhao, Baorui Liu, Junhe Li, Sheng Hu, Zhiye Zhang, Lin Wu, Lijie Song, Xielin Feng, Yunfeng Shan, Tao Liu, Shengli Cai, Lin Shen
北京大学肿瘤医院 I期临床病区 主治医师
北京大学医学部 博士研究生
主要从事消化道肿瘤的临床及基础研究，专注于神经内分泌肿瘤的综合治疗及新药早期临床试验
参编中国肿瘤整合诊治技术指南(CACA)《肿瘤药物临床研究》
以第一作者发表论著10余篇并被SCI、PubMed、中国核心期刊等收录。参译医学专著2本
多次受邀于ESMO、ASCO、ENETS、IGCC等国际会议进行口头报告
荷兰Erasmus MC中心交流学习，欧洲NET Connect协会成员
背景
LBL-024通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制途径，有效定位4-1BB，并肿瘤微环境产生共刺激作用，以提高抗肿瘤免疫反应。在这里，我们报告了LBL-024在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和有效性，特别是在肺外神经内分泌肿瘤（EP-NEC）中的显著临床获益。EP-NEC是一种少见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，系统治疗策略有限，预后较差，化疗方案主要参考SCLC，将铂类药物为主的联合化疗作为一线方案，包括EP（依托泊苷联合顺铂）、EC（依托泊苷联合卡铂）及IP（伊立替康联合顺铂）。目前二线治疗缺乏标准方案，总体疗效有限，这强调了对于这部分患者来说，开发新的治疗策略的紧迫性。
方法
患者人群：I期剂量递增及PK扩展阶段计划纳入既往标准治疗失败或无标准治疗或现阶段不适用标准治疗的晚期恶性肿瘤患者; IIa期适应症扩展阶段纳入晚期恶性肿瘤患者，包括神经内分泌癌、胆道腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、食管鳞癌等多个瘤种进行安全性及有效性的探索。I期评估了LBL-024的七个剂量水平（0.2 mg/kg, 0.8 mg/kg, 3.2 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg和25 mg/kg，静脉滴注，每3周一次）。主要终点是耐受性、安全性，RP2D，次要终点是PK，免疫原性和初步疗效。IIa期的主要终点是客观缓解率（根据RECIST 1.1标准），次要终点是安全性、免疫原性、DoR和PFS。
结果
截至2024年4月10日，共纳入175名患者（I期64名，II期111名）。肿瘤类型包括EP-NEC/MiNEN（47例）、非小细胞肺癌（NSCLC，36例）、胆道肿瘤（31例）、卵巢癌（11例）和其他肿瘤（50例）。47例EP-NEC/MiNEC中，仅有1例为胆囊MiNEC，其余均为NEC患者。25例（53.2%）患者既往接受至少2线系统治疗。原发部位主要起源于消化系统，13例胃、13例结直肠、6例胆囊、5例宫颈、2例小肠，8例其他部位。
在剂量递增阶段，未观察到剂量限制毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。在175名患者中有135名（77.1%）出现了所有级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中36名（20.6%）出现≥3级TRAEs。最常见的TRAEs（≥10%）包括贫血（33.1%）、天门冬氨酸转氨酶（AST）升高（32.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（27.4%）和白细胞计数下降（20.0%）。LBL-024单药安全性好，不良事件多为1-2级。1期试验中七个剂量水平治疗的安全性、初步疗效、以及PK PD数据，最终选择了15 mg/kg作为II期临床试验RP2D。值得注意的是，3级或以上的肝脏毒性的发生率非常低，这可能是由于LBL-024的独特设计，对于PD-L1具有高亲和力，对4-1BB具有低亲和力，这种设计使其在肿瘤微环境中特异性地激活4-1BB，而在正常组织中保持低活性，从而减少对正常器官的毒性风险。
45例肺外神经内分泌癌患者至少进行了一次肿瘤评估，其中包括33例接受RP2D剂量治疗的患者。在这些患者中，有15例患者实现了部分缓解（PR），8例患者疾病稳定（SD）。因此，客观有效率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）为51.1%。本研究中位随访时间为8.5个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月，mOS尚未达到。总体、二线治疗、三线及以上治疗的EP-NEC患者，6个月OS率分别为61.7%、72.7%和52.0%。在22例PD-L1阴性（CPS<1）的患者中，ORR为54.5%，提示无论PD-L1在肿瘤组织中的表达如何，患者都可以从LBL-024治疗中获益。
结论
LBL-024在晚期恶性肿瘤患者中显示出良好的安全性和非常有希望的抗肿瘤效果，特别是对于至少经历一线化疗失败的EP-NEC患者。既往基于免疫治疗的临床研究疗效探索亦未获得理想疗效结果，免疫治疗PD-(L)1抑制剂单药治疗ORR多数在10%以下，联合治疗包括PD-1/L1联合CTLA4，或者联合TKI，基于这些结果免疫治疗尚未在非选择性人群中推荐。目前国内外没有免疫治疗药物获批用于一线或二线治疗EP-NEC，默克尔细胞癌（MCC）或者如果存在dMMR/MSI-H或TMB的后线患者可考虑使用帕博利珠单抗除外。因此对于后线的EP-NEC人群存在高度未满足的临床需求。基于前期获得的积极疗效，经CDE批准，在IIb期阶段针对既往接受过二线及以上化疗后进展的肺外神经内分泌癌开展关键性单臂注册临床研究，有望加速LBL-024的临床开发，早日获益患者。同时，我们还在进行一线LBL-024联合EP/EC化疗方案的临床试验进一步探索一线免疫联合和维持治疗的应用，希望为EP- NEC患者带来更多的临床获益。临床试验信息：NCT05170958。
参考文献
ASCO 2024 4010.
排版编辑：肿瘤资讯-Lisa
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