2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2024年5月31日~6月4日在美国芝加哥盛大召开。会议期间公布了多项新型创新药物、新型抗体偶联药物（ADC）相关重磅研究结果。值得一提的是，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是肺癌领域首个获得FDA批准的HER2（ERBB2）ADC，目前已获得国内外指南一致推荐，开辟了HER2（ERBB2）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的新时代。
【肿瘤资讯】现场邀约芝加哥大学医学中心Marina Garassino教授、UCI医学院Misako Nagasaka教授、中南大学湘雅二医院吴芳教授深度剖析HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者治疗现状和最新进展。
国际公认的胸部恶性肿瘤治疗专家领导米兰
国家肿瘤研究所胸部肿瘤科，晚期和局部晚期NSCLC、间皮瘤、胸腺瘤和胸腺癌的临床和转化研究
UCI医学院血液学/肿瘤学
20多项肺癌研究的主要研究者
美国内科学委员会,血液学、普通内科学、肿瘤内科学
委员会认证的UCI健康肿瘤学家,专门从事肺癌和甲状腺癌的诊断和治疗
中华医学会肿瘤学分会青年委员会 委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗(MDT)专委会 委员
罕见靶点迎来全新时代，NGS检测助力精准治疗
吴芳教授：随着基因检测技术的广泛应用，晚期肺癌领域有更多靶点被发现。请您谈谈，在晚期NSCLC 治疗领域，有哪些致癌驱动基因突变值得关注？
Misako Nagasaka教授：在今年ASCO大会中，HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC领域相关研究进展是我们关注的重点。HER2（ERBB2）是非常重要的预测生物标志物，同时是晚期NSCLC领域的关键致癌驱动基因。
Marina Garassino教授：在驱动基因指导的精准治疗领域，EGFR敏感突变是重要的致癌驱动基因。但目前临床也发现其他罕见但非常关键致癌驱动基因包括HER2（ERBB2）、ALK、ROS1、MET14跳突、EGFR 20外显子插入突变、BRAF、RET、NTRK、NRG1等。因此在晚期NSCLC患者开始治疗之前，进行第二代测序（NGS）非常重要，我们从检测结果中能看到详细的基因变异状态。驱动基因突变状态对靶向治疗具有重要的指导意义。
HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC面临较大未满之需，新型药物带来新希望
吴芳教授：您对HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者的临床特征和预后有何看法？
Misako Nagasaka教授：HER2（ERBB2）突变在晚期NSCLC患者中的发生率约为2%-4%，HER2（ERBB2）突变主要见于肺腺癌，更多见于女性患者和轻度吸烟或从不吸烟人群，这是HER2（ERBB2）突变NSCLC的一般特征。但这并不意味着非吸烟者不进行基因检测，恰恰相反，我认为临床上每例相关患者都需要基因检测。总体来讲，HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC通常具有较差的预后，在中国目前没有相应的精准治疗方案，整体数据会更滞后，所以中国患者人群往往预后更差。
Marina Garassino教授：在我的临床实践中，HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC有巨大未被满足的临床需求。在过去，当基因检测发现HER2（ERBB2）突变时，除化疗之外几乎没有其他选择。但现在已有多种针对HER2（ERBB2）突变的新型靶向药物出现，这为临床医生和此类患者带来了新的希望。
HER2（ERBB2）变异具有不同机制，HER2（ERBB2）突变需纳入晚期NSCLC常规基因检测
吴芳教授：目前HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC在分子检测和治疗等方面面临哪些挑战？
Marina Garassino教授：在精准时代到来之前，既往有文献报道，即使在很发达的地区，也只有约50%的晚期NSCLC患者接受大Panel基因检测。不幸的是，HER2（ERBB2）突变是其中未被常规检测的基因变异之一。总体上大部分晚期NSCLC患者都会常规检测EGFR、ALK、ROS1、BRAF等基因变异，新兴的靶点例如HER2（ERBB2）突变常被忽略，主要原因是一直以来没有非常有效的靶向药物。目前来看临床上需要常规检测HER2（ERBB2）突变，将指导临床医生的治疗和患者的治疗选择。
德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）开辟HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者治疗新时代
吴芳教授：2022年德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）已获得FDA批准上市。针对HER2（ERBB2）突变NSCLC的治疗，请结合临床经验，谈谈德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）DESTINY-Lung系列研究的亮点及临床意义？
Misako Nagasaka教授：我深度参与了DESTINY-Lung01临床研究，这是一项开放标签、多中心、双队列、II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于HER2（ERBB2）过表达（队列1）和HER2（ERBB2）突变（队列2）转移性NSCLC的疗效。HER2（ERBB2）过表达队列中IHC要达到2+或3+，研究共纳入90例HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者。
德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的给药方式是静脉注射，每三周给药一次。DESTINY-Lung01研究开展时，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的起始剂量为6.4 mg/kg。因其具有化疗组分，与预期一致的是会产生较多与化疗相关的不良事件，例如粒细胞减少、恶心、呕吐和胃肠道毒性，使用6.4 mg/kg剂量时间质性肺病（ILD）的发生率较高。
大约在同一时间内，我们开展了一项多中心的、剂量优化DESTINY-Lung02研究，主要探索6.4 mg/kg与5.4 mg/kg不同剂量的疗效。该研究按照1:2随机分组，分别约有50例和100例患者接受高剂量和低剂量德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗。从研究结果中基本可观察到，低剂量组疗效与起始剂量高剂量组的疗效相当，ILD发生率减半。这项数据非常关键，正是基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究结果，FDA批准了5.4 mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于HER2（ERBB2）突变经治晚期NSCLC患者的后线治疗。
总体来讲，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是一种精准靶向疗法，可以结合靶向治疗和化疗的优势。我的临床实践中，多位患者接受德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗后得到较好的疗效和获益，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是一款疗效优异、安全性可控的好药。
Marina Garassino教授：从DESTINY-Lung01研究到DESTINY-Lung02研究，我们看到了德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）ILD发生率减半，安全性得到明显提高。临床应用过程中需要及时发现并处理ILD。总体来看，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的安全性可控。
从今年ASCO大会上公布的最终分析数据来看，6.4 mg/kg、5.4 mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在抗肿瘤疗效方面没有明显差别。DESTINY-Lung02研究最终分析结果显示，5.4mg/kg和6.4mg/kg组的中位随访时间分别为15.8个月和16.5个月，5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）确认的ORR分别为50%、56%，中位缓解持续时间（DoR）分别为12.6个月、12.2个月，中位OS分别为19个月、17.3个月。基于以上优异的实验数据，德曲妥珠单抗（DS-8201,T-DXd）已经成为了HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者治疗新选择。
德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在全球和中国人群中展现一致优异疗效
吴芳教授：在2024 AACR大会上，DESTINY-Lung05研究公布了低剂量德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在中国HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者中的疗效。截至数据分析时，中位随访时间为9.8个月，由ICR评估确认的ORR为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解，56.9%的患者达到部分缓解，中位DOR未达到，DCR为91.7%，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。安全性方面，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）显示出与总人群一致的不良事件，未出现新的安全性信号。目前，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）已被CDE纳入优先评审，期待获批上市。
Marina Garassino教授：总体上，DESTINY-Lung05是一项在中国开展的II期临床试验，对指导HER2（ERBB2）突变中国晚期NSCLC患者的临床实践具有重要意义。目前取得的疗效和安全性结果与DESTINY-Lung02研究基本一致，期待在中国尽快上市，造福更多患者。
未来可期，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）深入布局肺癌治疗各领域
吴芳教授：基于DESTINY-Lung系列研究的结果，您认为在ADC药物或HER2（ERBB2）（ERBB2）变异晚期NSCLC治疗领域，还有哪些研究方向或临床研究值得关注和期待？
Misako Nagasaka教授：我正在积极参与DESTINY-Lung03和DESTINY-Lung04临床研究。DESTINY-Lung04具有更重要的意义，这是一项开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估一线德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）对比帕博利珠单抗＋含铂双药化疗（标准治疗）在初治HER2（ERBB2）突变不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。这是一项令人振奋的临床研究，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）单药能否优于帕博利珠单抗＋含铂双药非常值得期待，未来若能取得阳性结果，将是非常巨大的进步。德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）有可能成为首个获批用于HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC一线治疗的靶向药物。
DESTINY-Lung03研究同样具有重要意义，该研究旨在探索一线德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）＋免疫治疗±化疗治疗转移性HER2（ERBB2）过表达非鳞状NSCLC患者的疗效。从既往研究中我们看到，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）突变和HER2（ERBB2）过表达患者中的有效率有较大的差异，分别约为50%-55%、25%-30%。目前不能完全阐释出现此现象的机制或原因，但可能与既往治疗线数相关：HER2（ERBB2）突变、HER2（ERBB2）过表达队列的中位既往治疗线数分别为2和3。我们一致认为，尽早给予HER2（ERBB2）过表达晚期NSCLC患者德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）±免疫治疗或化疗，很有可能进一步提高疗效。
Marina Garassino教授：德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于HER2（ERBB2）过表达患者具有重要意义，因为HER2（ERBB2）过表达在晚期NSCLC患者中发生率更高。在基因检测方面，未来不仅需要进行NGS检测，还需要进行免疫组织化学法检测，虽然检测程序更加复杂，但我认为早期收集数据有利于进一步验证疗效，为将来德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）过表达晚期NSCLC患者中的应用提供证据。
HER2（ERBB2）扩增具有独特机制，未来需要更多探索
吴芳教授：HER2（ERBB2）变异有多种类型，包括HER2（ERBB2）突变、HER2（ERBB2）过表达、HER2（ERBB2）扩增。HER2（ERBB2）扩增与前两者有哪些不同？
Misako Nagasaka教授：在我的临床实践中，EGFR TKI治疗后进展患者更可能出现HER2（ERBB2）扩增。
Marina Garassino教授：可能与不同瘤种的生物学机制相关。与乳腺癌不同的是，肺癌中出现HER2（ERBB2）扩增可能只是耐药性或肿瘤侵袭性肿瘤的表象，而并不是作为致癌驱动基因，总体而言我们需要开展更多临床研究去探索针对不同突变类型患者的更有效疗法。
结语
HER2（ERBB2）突变是晚期肺癌领域的关键致癌驱动因素，近年来新型药物的发展为此类患者的治疗带来了新曙光。基于DESTINY-Lung02研究结果，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）成为肺癌领域首个获得FDA批准的HER2（ERBB2）ADC，自此HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者迎来了精准治疗的新时代。今年ASCO大会上公布的DESTINY-Lung02最终分析显示，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）仍显示与既往一致的优异疗效和良好安全性。DESTINY-Lung05研究提示，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在中国人群中展现出全球人群一致的优异疗效和安全性，并已被纳入CDE优先评审，期待德曲妥珠单抗尽早在中国上市，造福中国患者。
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