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【肺长TALK】史美祺教授：超长PFS数据将夯实洛拉替尼一线首选治疗地位

06月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年5月31日，CROWN研究以LBA形式在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中重磅更新了5年生存随访数据，中位随访60.2个月，洛拉替尼组中位无进展生存期（PFS）仍未达到（95%CI，64.3个月-NR），其史无前例的生存数据引起全球专家关注。值此盛会之际，【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授参与分享，共同探讨洛拉替尼五年生存更新数据意义及其对临床的影响。

史美祺

主任医师，教授，硕士生导师

江苏省肿瘤医院肿瘤内科
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员，ASCO会员
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项

随访60.2个月，中位PFS仍未达到，洛拉替尼一线治疗降低81%进展或死亡风险

史美祺教授：CROWN研究是一项国际多中心、开放标签的III期临床研究，入组未经治的ALK阳性晚期NSCLC患者。研究的主要终点是盲态独立中心（BICR）评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、BICR评估的颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）以及安全性等。

截止公布CROWN研究的5年随访数据时，中位随访时间超60个月，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到（NR vs. 9.1个月，HR 0.19）,5年PFS率为60%。此前的三年随访数据公布时，洛拉替尼组的三年PFS率达到63.5%，远超克唑替尼组（18.9%），疾病进展或死亡风险降低了73%（HR 0.27），众多临床工作者和研究者预测洛拉替尼将刷新ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的现有纪录。

在今年的ASCO大会上，CROWN研究以LBA形式重磅发布发布五年随访数据的重磅更新，数据同步在JCO杂志上进行了全文报道，令人瞩目的是，洛拉替尼组在60个月时仍有60%的患者未发生疾病进展，中位PFS仍未达到。这样的数据在现有的靶向药物研究中是史无前例的，且无论基线是否合并脑转移，洛拉替尼均表现出优异的PFS获益。

洛拉替尼拥有卓越的颅内控制效果。ITT人群中，洛拉替尼在36个月、48个月和60个月时的无颅内进展率始终稳定保持在92%（IC-TTP HR=0.06）。基线不伴有脑转移的患者在36个月、48个月和60个月时的无颅内进展率均高达96%（IC-TTP HR=0.05），基线伴脑转移患者在36个月、48个月和60个月时的无颅内进展率为83%（IC-TTP HR=0.03），显示出洛拉替尼在长期颅内控制方面的稳定性和优越性。

此外，洛拉替尼的长期应用安全性良好，未发现新的安全性信号。其主要3/4级不良事件包括高甘油三酯血症、体重增加、高胆固醇血症和高血压。这些不良反应在临床治疗过程中相对方便管理和控制，通过联合对症治疗、暂时中断治疗或减少剂量，可有效控制这些不良反应的发生程度。

针对ALK靶点， CROWN研究展示了洛拉替尼令人震撼的疗效数据，为临床医生和患者带来了强大的信心，进一步确立了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中的优选地位。

晚期NSCLC从“慢病化”时代逐渐走向“临床治愈”

史美祺教授：对于临床医生和患者而言，口服靶向药物PFS超过60个月是史无前例的突破。在肿瘤的诊疗过程中，即便是早期患者，术后存活超过五年的案例也十分少见。临床上“治愈”通常指通过手术、放化疗等治疗手段，在五年内不复发的情况，这种定义主要适用于早期可手术切除的患者。然而对于晚期患者来说，几乎没有任何治疗方法能够实现五年不复发。因此，洛拉替尼的五年随访数据，不仅让我们看到了非手术手段在晚期肺癌患者中的巨大潜力，也标志着走向“临床治愈”的里程碑式突破。这个结果让我们相信，未来晚期肺癌患者也可以通过非手术的治疗手段获得长期PFS。

一代和二代ALK-TKI在治疗过程中往往因为脑转移而出现耐药，尤其是一代的克唑替尼。这导致了PFS并没有得到较多延长，患者还需要通过全脑放疗等局部治疗手段来延长生存时间。

虽然二代ALK-TKI相较于一代有了显著的提高，但取得进一步突破依然非常困难。已开发的多种二代ALK抑制剂中，均不能突破一线治疗五年PFS的“门槛”。因此，突破五年PFS的目标就意味着晚期肺癌慢病化的目标已经达成。洛拉替尼作为三代ALK抑制剂，率先突破了五年的“门槛”，CROWN研究的数据表明，这是单药靶向治疗晚期NSCLC最长PFS，使晚期肺癌的慢病化管理不再是目标，而是已经变成现实，助力ALK+晚期NSCLC患者逐渐走向“临床治愈”。

“好药先用”，洛拉替尼一线首选

史美祺教授：关于洛拉替尼未来是否能成为一线首选药物，从以往的临床经验中可以得到一些启示。在EGFR突变晚期NSCLC患者中，此前三代EGFR-TKI奥希替尼的数据未成熟时，大家一直在争论靶向药物的全程管理是否需要1+2+3或1+3、2+3的序贯治疗模式，自从FLAURA研究公布了最终数据后，三代EGFR-TKI作为一线首选即已成为主流，超过90%的患者选择了三代药物。

在CROWN研究5年随访数据中，洛拉替尼5年PFS率60%，中位PFS仍未达到，这一数据远超一代和二代ALK-TKIs药物，几乎与二代ALK-TKI的中位OS数据相当甚至更高。在这样的背景下，本着“好药先用”的原则，随着CROWN研究长生存数据的公布，洛拉替尼作为一线治疗的首选也将成为临床首选。

此外，洛拉替尼在药物可及性方面表现良好，目前也已经纳入医保。今年4月更新的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中，洛拉替尼已经获得了ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗I级推荐中的【优先】推荐，也期待未来洛拉替尼成为国内外指南中的一线治疗首选推荐，让我们拭目以待。

参考文献

Benjamin J. Solomon, Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO Oral Abstract Session, abstract LBA8503

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-MO

08月13日

刘永亮

平遥中都乡卫生院 | 肿瘤内科

虽然二代ALK-TKI相较于一代有了显著的提高，但取得进一步突破依然非常困难。

07月25日

李静

邯郸市中心医院 | 呼吸内科

好好学习，天天向上

07月24日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

今年4月更新的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中，洛拉替尼已经获得了ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗I级推荐中的【优先】推荐，