2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已圆满闭幕。作为抗体偶联药物（ADC）的引领者，德曲妥珠单抗相关DESTINY-Lung02研究在本次会议上公布最终分析结果。【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属第一医院金波教授解读德曲妥珠单抗最新进展和应用前景。
中国老年医学学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会化疗专委会常委
中国抗癌协会间皮瘤专委会委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会委员
中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专委会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会副主任委员
CSCO心脏病学专委会常委
CSCO神经系统肿瘤专委会委员
CSCO血管靶向专委会委员
北京肿瘤防治研究会肺癌专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会免疫专委会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会常委
DL-02最终分析亮相ASCO，HER2突变晚期NSCLC患者迎来治疗新篇章
2024 ASCO大会上，DESTINY-Lung02研究重磅公布最终分析结果[1]。DESTINY-Lung02研究是一项随机、双盲、剂量优化的II期临床研究，旨在评估每三周一次的5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗用于经治HER2突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点是由盲态独立中心（BICR）评估的确认的客观缓解率（cORR），次要研究终点包括研究者评估的cORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
结果显示，截至2023年8月25日，5.4mg/kg和6.4mg/kg组的中位随访时间分别为15.8个月、16.5个月，两剂量组德曲妥珠单抗仍然显示出与既往研究一致优异且持久的抗肿瘤疗效，5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗的cORR分别为50%、56%，中位DoR分别为12.6个月、12.2个月（表1），中位PFS分别为10.0个月、12.9 个月，中位OS分别为中位OS分别为19个月、17.3个月，未出现新的安全性信号，低剂量组安全性更优。
表1 DESTINY-Lung02疗效分析
DESTINY-Lung02最终分析结果继续支持，德曲妥珠单抗可作为HER2突变晚期NSCLC患者新的治疗选择。同时研究结果提示，随着随访时间的延长，德曲妥珠单抗仍具有高效且持久的抗肿瘤活性。
回顾过往，德曲妥珠单抗在亚裔人群、中国人群中亦展现卓越、持久疗效
2023 ESMO ASIA大会上，DESTINY-Lung02研究公布亚洲亚组数据[2]，截止数据分析时，5.4mg/kg和6.4 mg/kg组德曲妥珠单抗经确认的ORR分别为50.8%、73.3%，中位DoR分别为16.8个月、未达到，中位PFS分别为10.8个月、15.4个月，12个月PFS率分别为45.5%、57.8%，中位OS分别为19.5个月、未达到，12个月OS率分别为71.3%、76.3%（表2）。
表2 DESTINY-Lung02亚洲亚组疗效分析
DESTINY-Lung05是一项开放标签、单臂、II期临床研究，旨在评估5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于至少一线治疗期间或治疗进展后HER2突变转移性NSCLC中国患者的疗效和安全性。2024 AACR大会上该研究首次公布结果[3]，中位随访9.8个月时，由ICR评估确认的ORR为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解，56.9%的患者达到部分缓解，中位DoR未达到，DCR为91.7%（表3），中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。由研究者评估确认的ORR为58.3%，中位DoR为9个月，DCR为93.1%，中位PFS为10.8个月，12个月PFS率为39.7%。总体而言，德曲妥珠单抗除了在全球人群中显示出优异且持久的疗效，在亚裔人群和中国人群中同样展现出优异的疗效，这为未来德曲妥珠单抗在中国人群中的应用提供了研究证据和数据参考。
表3 DESTINY-Lung05 中国人群疗效分析
ADC新曙光，照亮HER2突变晚期NSCLC治疗之路
HER2突变患者面临着较大未被满足的临床需求，且有近50%的HER2突变晚期NSCLC患者在诊断时和治疗过程中会出现脑转移[4]。NSCLC发生脑转移后生存时间短，若未得到相应治疗，中位生存时间仅约为1-2个月[5]。针对脑转移的传统治疗手段主要包括局部治疗和系统治疗，传统化疗因分子量较大，携带电荷且易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障并在颅内病灶发挥疗效。尽管疗效有限，但化疗仍是目前HER2 突变晚期NSCLC的主要治疗方案。
2022年8月，FDA批准了德曲妥珠单抗用于经治HER2突变晚期NSCLC患者的适应症，德曲妥珠单抗成为此类患者新的治疗希望。同时我们发现，德曲妥珠单抗在伴脑转移HER2突变晚期NSCLC患者中的ORR约为50%，与总人群一致，这为脑转移患者的治疗带来了新曙光。2021年9月在线发表于NEJM的DESTINY-Lung01研究显示[6]，德曲妥珠单抗在基线有中枢神经系统（CNS）转移患者中的ORR达54.5%。23年9月发表于JCO的DESTINY-Lung02研究结果显示[7]，中位随访11.5个月（5.4mg/kg组）时，5.4mg/kg德曲妥珠单抗的颅内ORR达到60%。2023 ESMO大会上，DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02汇总分析结果显示[8]，5.4mg/kg和6.4mg/kg组患者确认的颅内ORR（IC-cORR）分别为50%和30%，颅内疾病控制率（IC-DCR）分别为92.9%和73.3%（表4），中位颅内缓解持续时间（IC-DOR）分别达到9.5个月和4.4个月。
表4 颅内疗效分析
未来应用前景广阔，期待德曲妥珠单抗造福中国患者
德曲妥珠单抗是全球首个获批用于HER2突变转移性NSCLC的靶向药物，是HER2突变晚期肺癌治疗史上的重大突破，为此类肺癌患者的治疗开辟了新的道路。令人期待的是，德曲妥珠单抗目前已被纳入CDE优先评审，期待其尽早在中国上市，造福中国肺癌患者。
未来研究方面，德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC患者中的疗效值得探索，原因在于HER2过表达在晚期NSCLC患者中的发生率更高，且不同HER2变异类型具有较大的生物学和临床异质性。基于德曲妥珠单抗已在HER2突变患者中取得了令人鼓舞的结果，其在HER2过表达晚期NSCLC患者中的潜力值得期待。2022 ESMO大会上公布的DESTINY-Lung01研究中，HER2过表达队列1（6.4mg/kg）和队列1a（5.4 mg/kg）中，经ICR评估的德曲妥珠单抗的ORR分别为26.5%和34.1%。Ib期DESTINY-Lung03研究将探索一线德曲妥珠单抗＋免疫治疗±化疗治疗转移性HER2过表达非鳞状NSCLC患者的疗效。期待上述临床研究能为HER2过表达晚期NSCLC患者的治疗选择提供研究证据。
结语
今年ASCO大会上，DESTINY-Lung02最终分析结果再次证实了德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC患者中的卓越疗效，为HER2突变经治晚期NSCLC患者带来了新的研究证据。回顾历史研究结果，德曲妥珠单抗同样为亚裔人群和中国人群带来与全球人群一致的优疗效，同时也为易发生脑转移的HER2突变晚期肺癌患者带来了曙光。基于令人鼓舞的系列研究结果，德曲妥珠单抗将在HER2过表达等领域开展更多探索。总体而言，德曲妥珠单抗目前成果丰硕，并正在积极布局更多临床研究，未来临床应用前景广阔，期待早日在中国上市，造福更多患者。
[1]Pasi A. Janne, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Abstract 8543，2024 ASCO.
[2] Trastuzumab deruxtecan （T-DXd） in Asian patients （Pts） with human epidermal growth factor receptor 2 （HER2; ERBB2）-mutant （HER2m） metastatic non-small cell lung cancer （mNSCLC）: Subgroup analysis of DESTINY–Lung02（DL-02）. 2023 ESMO Asia 510MO.
[3]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.
[4] Offin M, Feldman D, Ni A, et al. Frequency and outcomes of brain metastases in patients with HER2-mutant lung cancers. Cancer. 2019 Dec 15;125(24):4380-4387. doi: 10.1002/cncr.32461. Epub 2019 Aug 30. PMID: 31469421; PMCID: PMC6891113.
[5]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.
[6] Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431. Epub 2021 Sep 18. PMID: 34534430; PMCID: PMC9066448.
[7] Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863. doi: 10.1200/JCO.23.01361. Epub 2023 Sep 11. Erratum in: J Clin Oncol. 2024 Feb 1;42(4):485. PMID: 37694347; PMCID: PMC10617843.
[8]Li BT, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2(ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic nonesmall cell lung cancer (NSCLC) with and without brain metastases (BMs):Pooled analyses from DESTINY-Lung01 and DESTINYLung02. 2023 ESMO 1321MO.
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