鼻咽癌，作为一种与EB病毒感染、遗传因素及环境因素密切相关的恶性肿瘤，其治疗难点在于疾病复发或转移的高风险、治疗个体化的需求以及经济负担。然而，随着免疫治疗的兴起，尤其是PD-1单抗药物的应用，为鼻咽癌患者带来了新的希望。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心陈秋燕教授，深入探讨免疫治疗在鼻咽癌治疗中的突破与前景，以及新辅助免疫治疗如何为患者提供精准、高效与个性化的治疗新路径，同时展望2024年ASCO大会上即将公布的替雷利珠单抗新辅助治疗新数据，为未来的治疗策略提供极具价值的参考。
本期特邀专家—陈秋燕 教授
中山大学肿瘤防治中心人事处处长、伦理委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专业委员会常委及秘书长
广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专业委员会副主委
广东省精准医学应用学会头颈肿瘤分会副主委
第二届“人民好医生 · 金山茶花杰出贡献奖”
第八届羊城好医生，第二届广东医院实力中青年医生
主要研究方向：鼻咽癌个体化精准综合治疗以及早期诊断
主持国家自然基金2项、广东省自然基金1项、省科技计划1项，主持中山大学5010临床研究基金1项以及肿瘤防治中心308临床研究基金1项
以第一作者（含共一）或者通讯作者（含共通）在国际SCI收录杂志发表论文40多篇，其中包括发表肿瘤学权威杂志 JAMA、Nature Medicine、Lancet Oncology、JCO 、JNCI等
瞄准鼻咽癌治疗难点，探索更有效、更安全、更经济的治疗方案
陈秋燕教授：鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽部黏膜的上皮恶性肿瘤，发病原因包括EB病毒感染，遗传因素及环境因素，部分不良生活习惯如大量吸烟、食用腌制食品等都会导致鼻咽癌。
鼻咽癌的一些常见症状主要体现为颈部淋巴结的显著肿大。此外，部分患者可能会观察到鼻涕中带有血丝，同时伴随鼻塞现象，或者出现耳鸣、听力减退的症状；还有患者会感到头痛以及面部麻木，甚至出现复视，即视物时出现重影的现象。在我国南方地区以及东南亚的一些国家，鼻咽癌的发病率相对较高，这构成了当前鼻咽癌治疗的重要现状。
我国局部晚期鼻咽癌（LANPC）的治疗现状已经取得了显著的进步，5年生存率由过去的50%提升至如今的80%左右，但仍面临一些治疗难点和挑战。首先，一个主要难点是对于高危患者，即使接受了标准的放化疗，仍有相当比例的患者会出现疾病复发或转移。据统计，5%-10%的初诊患者以及15%-30%的经治NPC患者会出现远处转移[1]，且一旦出现转移，预后往往较差。此外，对于这部分患者，有效的治疗方案仍然有限，传统的高强度化疗方案由于毒性大，患者难以耐受，这成为了制约疗效进一步提高的瓶颈。
另一个挑战是治疗的个体化问题。不同患者的病情和对治疗的反应存在差异，如何根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，以提高治疗效果并减少毒副作用，是当前研究的重点。例如，通过监测血浆EB病毒DNA拷贝数来预测治疗效果和调整治疗方案，是目前非常推荐的模式。
最后，经济负担也是NPC治疗中的重要挑战。虽然有些新药物，如靶向、免疫治疗药物已经显示出良好的疗效，但其高昂的价格可能会限制患者的获取和使用，从而影响患者的治疗选择和生活质量。
综上所述，尽管我国在局部晚期鼻咽癌的治疗上已经取得了一定的成就，但仍需面对疾病复发或转移的高风险、治疗个体化的需求以及经济负担等挑战。未来的研究需要继续探索更有效、更安全、更经济的治疗方案，以进一步提高LANPC患者的生存率和生活质量。
免疫治疗在鼻咽癌治疗中的突破与前景：精准、高效与个性化治疗新路径
陈秋燕教授：免疫治疗在鼻咽癌治疗领域中的重要性日益凸显，其独特的优势在于能够精准靶向肿瘤细胞，它是通过什么样的路径呢？通过激活或增强患者自身的免疫系统来有效识别和攻击肿瘤，从而减少对正常细胞的损害。
此外，免疫治疗能够带来潜在的长期生存益处，对于传统治疗，如放化疗无效或复发转移的患者，提供了新的治疗途径，有助于克服肿瘤的耐药性。同时，免疫治疗还可以与化疗、放疗相结合，发挥协同作用，提高整体治疗效果。
个体化治疗也是免疫治疗的一大优势，可以根据患者的具体情况调整治疗方案。尽管免疫治疗在费用和响应率方面仍面临挑战，但随着持续的研究和新药物的开发，其治疗方法和效果将不断得到优化和提升，为鼻咽癌患者带来更多希望。
在复发/转移性鼻咽癌的治疗中，PD-1单抗药物已经得到广泛应用并受到我国指南推荐。我们中心徐瑞华教授、麦海强教授牵头的Ⅲ期JUPITER-02研究[2]结果备受瞩目，我也是这个研究的参与者。该研究最新3年随访数据揭示了特瑞普利单抗联合GP化疗的显著疗效，患者死亡风险和疾病进展风险分别降低了37%和48%，3年OS率高达64.5%，且安全性可控。
此外，我们熟知的替雷利珠单抗也已获批用于复发或转移性鼻咽癌的一线治疗，这得益于Ⅲ期RATIONALE-309研究[3]的成果。该研究证实，与安慰剂联合GP化疗相比，替雷利珠单抗联合GP化疗能够显著延长患者的PFS，提升ORR和CRR，OS也呈现出延长趋势，HR值为0.60，且安全性与安慰剂联合化疗相当。
而在局晚期鼻咽癌的治疗中，PD-1单抗的应用同样取得了进展。2023年ASCO大会上，马骏教授报告了PD-1单抗联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的Ⅲ期临床研究结果。信迪利单抗的加入使得患者3年EFS提升至86%，事件发生风险降低41%[4]，该结果也令人鼓舞。
而在更早的2022年ESMO IO大会上，一项针对Ⅳa期高危型鼻咽癌患者的II期临床研究验证了替雷利珠单抗联合GP化疗新辅助治疗的疗效，CR率高达50%，ORR达到惊人的95.8%，且不良反应可控，患者治疗后未出现进展或放疗延期[5]。
这些研究不仅充分凸显了免疫治疗在鼻咽癌治疗领域的巨大潜力，而且为临床决策提供了更为丰富且有效的治疗选择。通过免疫治疗的精准应用，我们有望让更多的鼻咽癌患者获得全面的治疗获益，显著提升他们的生活质量。
新辅助免疫治疗强势出击，展望2024 ASCO大会新数据
陈秋燕教授：早在2022年ASCO大会上，我们中心麦海强教授团队展示了替雷利珠单抗联合化疗诱导治疗局部晚期鼻咽癌的研究成果，并首次报道了早期疗效数据。该研究创新性地探索了在诱导化疗的基础上联合替雷利珠单抗的疗效与安全性[6]。
研究纳入了63例Ⅲ-Ⅳa期局晚期非角化型鼻咽癌患者，入组患者接受GP方案联合替雷利珠单抗的诱导治疗方案，之后接受标准同步放化疗。研究终点为诱导治疗后患者的CRR，次要研究终点包括ORR、病理完全缓解率（pCR）、2年PFS率、总生存期（OS）等。
2022年ASCO发表的初步疗效结果[6]显示，截止至2022年1月31日，研究中位随访时间为7.37个月，替雷利珠单抗联合GP方案新辅助治疗影像完全缓解率CRR为41.3% (95% CI, 28.8%-53.8%)，ORR为88.9% (95% CI, 80.9%-96.9%)，pCR为74.6% (95% CI, 62.1%-84.7%)，疗效可观。
同时，2024年AACR上首次公布了长期生存数据，截止至2023年7月15日，中位随访时间为25个月，2年PFS率和2年OS率分别为98.4% 和100%。3-4级免疫治疗相关不良事件发生率仅为1.6%。入组患者同期放化疗的依从性没有受到影响。
我们即将在2024年ASCO大会上，向各位同行报告最新的疗效及安全性数据。
局晚期鼻咽癌新辅助免疫治疗，创新方案与未来探索之路
陈秋燕教授：替雷利珠单抗联合化疗作为局部晚期鼻咽癌的诱导治疗，其研究成果对临床实践具有重要的指导意义。该治疗方案能够显著提高患者的PFS，降低疾病进展或死亡的风险，并且显示出较好的ORR和CR率。这些结果表明，替雷利珠单抗联合化疗不仅能够有效缩小肿瘤，还能显著改善患者的生存质量，从而可能成为局部晚期鼻咽癌治疗的新标准。
此外，替雷利珠单抗的结构特点，如其与PD-1的高亲和力结合和经过基因工程改造的Fc段，使其在提高治疗效果的同时，降低了不良反应的发生率。这意味着患者在接受治疗时可能会有更好的耐受性和生活质量。
对于新辅助免疫治疗在局部晚期鼻咽癌治疗领域的发展前景，考虑到替雷利珠单抗联合化疗已经显示出的积极疗效和安全性，以及鼻咽癌患者对免疫治疗的良好反应，新辅助免疫治疗有望成为未来治疗策略的重要组成部分。我对此充满信心，并相信随着更多临床试验和研究结果的公布，新辅助免疫治疗将进一步优化治疗方案，提高治疗效果，甚至可能颠覆目前局部晚期鼻咽癌的治疗模式。
在未来，新辅助免疫治疗将在局部晚期鼻咽癌的增效减毒方面发挥至关重要的作用。特别是对于那些高危的局部晚期鼻咽癌患者，如T4期局部肿瘤巨大的患者或N3期颈部淋巴结特别大或位置特别低的患者，往往伴有明显的头痛等局部症状以及颈部巨大的肿物。同时，这些患者往往合并高水平的EBV-DNA，使得他们在既往的治疗中面临极高的复发转移风险。目前，越来越多的证据表明，免疫治疗的加入能够在新辅助阶段更快更好地缩小肿瘤，最终提高患者的生存率。因此，新辅助免疫治疗无疑为这些高危患者带来了希望之光。
同时，对于低危局部晚期的鼻咽癌患者，临床上确实存在一部分Ⅲ期患者，他们的EBV-DNA水平较低，T分期和N分期属中等范围或局部区域相对较小，淋巴结亦非显著增大。这类患者被视为低危的局部晚期鼻咽癌患者。在放疗过程中，他们往往面临较大的毒副反应。此时，免疫治疗的加入作为新辅助手段，将为未来设计放疗靶区降阶梯提供可能。例如，探讨放疗靶区是否必须达到70Gy的剂量，或者是否可以对放疗靶区进行进一步的缩小和优化。同时，放疗期间的化疗，特别是铂类药物，对患者产生的副作用同样显著。然而，在新辅助免疫的加持下，或许能够重新评估放疗期间是否需要进行同期化疗。这些探索都极具意义，旨在让局部晚期鼻咽癌患者在获得更好疗效的同时，也能拥有更高的生活质量。
总的来说，替雷利珠单抗联合化疗在治疗局部晚期鼻咽癌方面的研究成果，不仅为当前的治疗策略提供了新的选择，更为未来的治疗方向提供了极具价值的参考。随着研究和数据的不断积累，新辅助免疫治疗有望在局部晚期鼻咽癌的治疗中发挥越来越重要的作用。我们期待通过不断优化治疗方案，为这类患者带来更为显著的生存获益和更高的生活质量。
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