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【2024 ASCO】缺氧反应性CAR-T,腹腔注射,实体瘤有潜力的创新疗法

05月28日
整理:研值圈
来源:研值圈

近几年,CAR-T疗法已在血液肿瘤领域取得了巨大的成功,在实体瘤领域的探索也取得了一定成果。2024年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,将报道一项缺氧反应性(hypoxia-responsive)CEA CAR-T用于实体瘤后线治疗的研究(摘要号3514)。该摘要入选Rapid Oral Abstract Session,将由浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授做现场汇报。汇报时间:美东时间6月3日13:33~13:45。

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这项研究使用了缺氧反应性CAR-T,作用机制比较独特。众所周知,肿瘤缺氧是大多数实体瘤的共同特征,而缺氧可以抑制免疫反应,导致免疫细胞如肿瘤内的T细胞表现不佳,这会影响CAR-T治疗的有效性。研究人员为了克服这一挑战,将CAR-T细胞改造成缺氧反应性细胞,使其在低氧条件下变得更活跃。这有两方面的价值:第一,在CAR-T细胞进入肿瘤之前,保持其相对“静息”状态,减少T细胞耗竭;第二,一旦在肿瘤缺氧环境中被激活,CAR-T细胞在靶向和杀死癌细胞方面将表现出更高的效力。 

靶点选择了CEA。CEA是癌胚抗原,广泛存在于消化系统肿瘤,正常细胞中几乎不表达,因此被认为是实体瘤尤其是消化系统肿瘤的一个极具治疗潜力的靶点。

给药途径方面,既往CAR-T多采用静脉输注。但在实体瘤中,经静脉输注的CAR-T细胞需要用自己特有的方式定向迁移到肿瘤所在的地方,即归巢,才能发挥作用,而实体瘤的归巢率低,这也限制了CAR-T的疗效。

基于以上概念,研究人员在实体瘤中进行了一项Ⅰ期剂量递增研究,纳入CEA阳性且至少二线治疗复发/难治的患者。设定了两个CAR-T剂量:低剂量1~3 x106 CAR+/kg,高剂量4~6 x106 CAR+/kg。CAR-T的给药途径有两种:腹腔(I.P.)或静脉(I.V.)注射。研究的主要目的是比较CEA CAR-T经I.P.或I.V.注射的安全性和疗效。 

2022年6月至2023年1月,共入组40例患者,包括结直肠癌35例、胃癌3例、非小细胞肺癌和胆管癌各1例。IP组16例,IV组24例。

这一缺氧反应性CAR-T的有效性得到了证明,且以I.P.组的疗效更优。I.P.组的客观缓解率(ORR;25% vs 8%)和疾病控制率(DCR;88% vs 67%)均高于IV组。

安全性方面,没有出现意料外的不良事件。就副作用而言,主要是结肠炎和血液学毒性。

值得注意的是,在接受IP输注的高剂量组患者中,ORR提高到28.5%。此外,高剂量组中获得缓解的患者缓解持续时间均超过5个月,其中1例患者在6个月随访时靶病灶退缩76%。CAR-T细胞在I.P.和I.V.组均呈现强大的扩增,而在最大浓度上没有发现显著差异。

低氧反应性CEA CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效

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总体而言,CEA CAR-T细胞疗法通过I.P.或I.V.输注具有可接受的毒性,在I.P.输注患者中观察到了有希望的抗肿瘤潜力,且高剂量组的肿瘤缓解时间延长。

这一研究结果对于消化系统肿瘤尤其有意义,一是由于CEA多表达于消化系统肿瘤,二是由于消化系统肿瘤多见腹腔转移,而腹腔转移的管理很是棘手,当前是以腹腔灌注细胞毒类药物为主。CAR-T细胞以I.P.途径注射,使CAR-T细胞直面肿瘤细胞,避免了归巢的步骤,对于腹腔转移的控制应该更有优势。

参考文献

Zhang HY, Yang Z, Zhu XD, et al. Phase I trial of hypoxia-responsive CEA CAR-T cell therapy in patients with heavily pretreated solid tumor via intraperitoneal or intravenous transfusion. 2024 ASCO, abstract 3514.

责任编辑:Linda
排版编辑:Linda

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