自2009年ToGA研究结果公布以来，Her-2靶点在胃癌/胃食管结合部腺癌/食管腺癌的治疗中一直占据里程碑式的重要地位，直到PD-1单抗、Claudin18.2单抗研究结果的公布，才给这些肿瘤患者带来更多的治疗选择。
Claudin蛋白是细胞间紧密连接的重要结构蛋白，Claudin18.2（CLDN18.2）在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞，其表达具有高度特异性，而在肿瘤中细胞表面的CLDN18.2表位会暴露出来，高表达于胃（70-80%）、胰腺（60%）、卵巢、肺等组织，成为潜在的抗肿瘤特定靶点。近年来，靶向CLDN18.2的药物在胃癌中取得了突破性的进展，CLDN18.2靶向药物包括单抗、CAR-T、抗体偶联药物（ADC）和双抗。其中Zolbetuximab（IMAB362）是第一个靶向CLDN18.2的单抗，是一种IgG1单克隆抗体，通过免疫效应机制介导CLDN18.2阳性细胞的特异性杀伤功能。GLOW研究和SPOTLIGHT研究是两项Zolbetuximab联合化疗的Ⅲ期研究，均已报道了研究结果。另外靶向Claudin18.2的 CAR-T细胞疗法（CT041）也发表了Ⅰ期研究的中期结果。
GLOW研究（2023年7月）是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，研究共纳入了507例既往未经治疗的Claudin18.2+/HER2-不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌（GA/GEJA）患者，入组标准CLAUDIN 18.2表达≥75%。按1:1随机分配至Zolbetuximab+CAPOX组（254例）或安慰剂+CAPOX组（253例）。Zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂组的中位OS分别为14.39个月和12.16个月；Zolbetuximab+CAPOX组将死亡风险降低了22.9%（HR=0.771；95%CI=0.615-0.965；P=0.0118)(图3)。Zolbetuximab+CAPOX组估计的12个月OS率为58%，安慰剂组为51%，24个月的OS率分别为29%和17%。在大多数预设亚组中，Zolbetuximab+CAPOX组患者的PFS和OS与安慰剂组相比持续更长。对于亚洲人群而言，Zolbetuximab+CAPOX联合化疗有PFS显著生存获益（HR=0.583，95%CI=0.436-0.781），OS也有显著生存获益（HR=0.674，95%CI=0.508-0.893）。
SPOTLIGHT研究（2023年4月）是一项全球、随机、安慰剂对照、双盲、III期试验临床试验，旨在探索Zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙+氟尿嘧啶）一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌（G/GEJ）的疗效和安全性。CLAUDIN 18.2表达≥75%，按1∶1随机分组，283例患者接受Zolbetuximab （800 mg/m²负荷剂量，然后每3周600 mg/m²）加mFOLFOX6（每2周），安慰剂组282例接受安慰剂加mFOLFOX6治疗。Zolbetuximab组和安慰剂组的中位PFS分别为10.61个月 vs 8.67个月。Zolbetuximab组和安慰剂组的中位OS分别为18.23个月 vs 15.54个月。亚组分析中，Zolbetuximab组PFS和OS均有获益。
FAST研究（2021年5月）是一项随机 II 期研究，FAST研究招募了晚期胃/胃食管交界处和食管腺癌患者（年龄≥18岁），CLDN18.2表达cut-off值界定为≥40%。患者每3周（Q3W）接受一线表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX，第 1 组，n = 84），或zolbetuximab + EOX（负荷剂量，800 mg/m2然后 600mg/m2 Q3W）（第 2 组，n = 77）。入组开始后添加第3组（探索性）（zolbetuximab + EOX 1000 mg/m2 Q3W，n = 85）。联合组和化疗组的mPFS为7.5 vs. 5.3个月，P < 0.0005，mOS分别为13.0 vs.8.3个月，P < 0.0005；ORR为39% vs. 25%，P=0.034；CLDN18.2高表达（≥70%肿瘤细胞中表达2+）亚组预后更好，联合组和化疗组（mPFS 9.0 vs 5.7个月，P < 0.0005；mOS 16.5 vs.8.9个月，P < 0.0005）。CLDN 18.2表达＜70%：联合组和化疗足中位PFS分别为4.3个月和4.1个月，中位OS分别为8.3个月和7.4个月。
（文献整理：刘阳）
ILUSTRO（2023年10月）是一项多队列II期研究，探索Zolbetuximab单药、Zolbetuximab＋化疗＋纳武利尤/帕博利珠单抗一线用于晚期胃癌疗效和安全性（入组标准中CLAUDIN 18.2表达cut-off值界定为≥75%）。患者在三线/后线（队列 1A，n = 30）接受zolbetuximab单药治疗，一线接受 mFOLFOX6（队列 2，n = 21），或在三线/后线（队列 3A，n = 3）治疗中接受帕博利珠单抗治疗。队列1A和3A的ORR为0%，队列2的ORR 为71.4% [95% 置信区间 （CI），47.82-88.72]。队列 1A 的中位 PFS 为 1.54 个月（95% CI，1.31-2.56），队列 3A 为 2.96 个月（95% CI，1.48-4.44），队列 2 的中位 PFS 为 17.8 个月（95% CI，8.05-25.69）。队列1A的中位OS为5.62个月（95%CI，2.27-11.53）。胃肠道不良事件发生在队列中[恶心，63%-90%（≥级3级，4.8%-6.7%）和呕吐，33%-67%（≥级3级，6.7%-9.5%）]。 在19例可评估患者中，客观缓解率（ORR）达到63.2%，中位PFS为13.7个月，12月PFS率为58%。
（文献整理：陈甲瑶）
Claudin18.2 CAR-T（CT041）疗法发布了最新I期试验中期结果（2022年5月）。截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，接受CT041输注并完成至少12周的评估。50% 的患者至少累及三个器官部位。在28例GC/GEJ癌患者中，25例（89.3%）接受过至少两线治疗或至少接受过氟嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇三联疗法，12例（42.9%）既往接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗。结果显示：总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到48.6%和73.0%。6个月的缓解率为44.8%。GC患者ORR和DCR分别达到57.1%和75.0%，6个月总生存率为81.2%。
（文献整理：谢笑雨）
1. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial
2. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial
3. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma.
4. ILUSTRO: Phase II Multicohort Trial of Zolbetuximab in Patients with Advanced or Metastatic Claudin 18.2–Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma
Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phas
KEYNOTE-062研究带来了GC/GEJC/EAC患者治疗的新格局理念，基于CheckMate 649试验的结果，纳武利尤单抗联合化疗的一线治疗方案已在50多个国家/地区获批用于治疗不可切除的晚期HER2阴性胃癌、胃食管交界处腺癌和食管腺癌。
一线纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗治疗晚期胃癌、胃食管交界处和食管腺癌 （CheckMate 649）：一项随机、开放标签的 3 期试验
First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial
影响因子：168.9；
期刊：The Lancet；
日期：2021-07-03；DOI：10.1016/S0140-6736（21）00797-2
【背景】：晚期或转移性HER2阴性胃癌或胃食管交界处腺癌的一线化疗中位总生存期（OS）小于1年。本文旨在评估基于一线PD-1单抗治疗在胃癌、胃食管交界处和食管腺癌中的应用。本文首次报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗对比的结果。
【方法】：在这项多中心、随机、开放标签的 3 期试验 （CheckMate 649） 中，招募了29 个国家/地区的175家医院和癌症中心的既往未经治疗、不可切除、非 HER2 阳性、PD-L1表达不限的胃癌、胃食管交界处或食管腺癌的成人患者（≥18 岁）。患者通过交互式网络反应技术（块大小为 6）随机分配（1：1：1，所有三组均开放）至纳武利尤单抗组（每3周 360 mg 或每2周 240 mg）加化疗（卡培他滨和奥沙利铂每 3 周一次或亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂每 2 周一次）、纳武利尤单抗加伊匹木单抗或单独化疗。纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗相比，在肿瘤PD-L1综合阳性评分（CPS）为5分或以上的患者中，通过盲法独立中心评价，主要终点为OS或无进展生存期（PFS）。对所有接受至少一次治疗的患者进行安全性评估。
【结果】：从2017年3月27日到2019年4月24日，在符合要求的2687例患者中，同时随机分配了1581例患者接受治疗（纳武利尤单抗联合化疗 [n=789,50%] 或单独化疗[n=792,50%]）。纳武利尤单抗联合化疗的OS中位随访时间为13.1个月（IQR 6.7-19.1），单独化疗为11.1个月（5.8-16.1）。在PD-L1 CPS为5分及以上的患者中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗显著改善了OS（风险比[HR] 0.71 [98.4% CI 0.59-0.86];p<0.0001）和PFS（HR 0.68 [98% CI 0.56-0.81];p0.0001）。其他结果显示，在一名或多名且所有随机分配的 PD-L1 CPS 患者中，OS显着改善，PFS 获益。在所有接受治疗的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的782例患者中有462例（59%）和单独化疗组的767例患者中有341例（44%）发生3-4级治疗相关不良事件。两组最常见的任何级别治疗相关不良事件（≥25%）是恶心、腹泻和周围神经病变。纳武利尤单抗联合化疗组有16例（2%）死亡，单独化疗组有4例（1%）死亡被认为与治疗相关。
【结论】：纳武利尤单抗是第一个在既往未经治疗的晚期胃癌、胃食管交界处或食管腺癌患者中与单独化疗相比，联合化疗显示出优异 OS、PFS 获益和可接受安全性的 PD-1 抑制剂。纳武利尤单抗联合化疗代表了这些患者的新标准一线治疗。
（文献整理：陈甲瑶）
一线纳武利尤单抗联合化疗治疗晚期胃、胃食管交界处和食管腺癌：Ⅲ期CheckMate 649试验的3年随访结果
First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric, Gastroesophageal Junction, and Esophageal Adenocarcinoma: 3-Year Follow-Up of the Phase III CheckMate 649 Trial
影响因子：45.3 (1区Q1)；
期刊：Journal of clinical oncology；
日期：2024-02-21；DOI：10.1200/JCO.23.01601
【方法】：既往未经治疗的晚期或转移性胃食管腺癌患者被随机分配至纳武利尤单抗联合化疗或化疗组。在符合条件的1581例（纳武利尤单抗联合化疗组789例，化疗组792例）患者中，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组分别有60%（473例）和61%（482例）患者PD-L1 CPS评分≥5。71%患者为男性，56%患者ECOG PS评分为1，71%患者初始诊断时以GC为原发肿瘤部位。数据截止时，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位随访时间分别为47.4个月（36.2-61.5）和47.3个月（36.6-61.3）。主要终点是肿瘤表达PD-L1联合阳性评分 （CPS） ≥5 的患者的总生存期 （OS） 和盲法独立中心审查 （BICR） 的无进展生存期 （PFS）。
【结果】：对于PD-L1 CPS ≥5患者，最短随访时间为36.2个月，纳武利尤单抗联合化疗与化疗的OS风险比（HR）为0.70（95%CI，0.61-0.81）；21% 和 10% 的患者在 36 个月时存活;PFS HR为0.70（95%CI，0.60-0.81）；36个月PFS率分别为13%和8%。纳武利尤单抗联合化疗组的每次BICR客观缓解率（ORR）为60%（95%CI，55-65），化疗组为45%（95%CI，40-50）；中位缓解持续时间分别为9.6个月（95%CI，8.2-12.4）和7.0个月（95%CI，5.6-7.9）。与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗在总体人群的OS、PFS和ORR方面也继续显示出改善。与单独化疗相比，在化疗中加入纳武利尤单抗保持了具有临床意义的长期生存获益，安全性可接受，支持继续使用纳武利尤单抗联合化疗作为晚期胃食管腺癌的标准一线治疗。
【安全性】：在所有接受治疗的患者中，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位治疗持续时间分别为6.8个月（范围，0.1-57.7）和4.9个月（范围，0.0-55.2）。纳武利尤单抗+化疗组和化疗组分别有95%和89%患者发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），60%和45%发生3~4级TRAE，大多数免疫学病因的TRAE多为1~2级。
【结论】：经过3年的随访，纳武利尤单抗联合化疗继续显示出具有临床意义的OS改善，Kaplan-Meier 曲线持续分离，OS率更高，PFS 持续获益，肿瘤表达 PD-L1 CPS ≥5 的患者和总体人群中的反应更持久。随着时间的推移，尽管没有对多重比较进行调整，HRQoL与单独化疗相比，HRQoL的改善趋势得以维持。在各亚组中也观察到OS获益，包括预后因素较差的患者，如肝转移。MSI-H肿瘤患者的OS获益幅度明显更大，MSS人群的生存获益与总体人群一致。在PD-L1 CPS患者中，纳武利尤单抗联合化疗与化疗相比，生存获益的显著程度继续增强≥5。然而，结果表明 PD-L1 CPS≥10没有进一步的有意义的临床益处。对OS的18周里程碑式反应分析表明，对纳武利尤单抗联合化疗有反应的患者具有更长的 OS，并且在 PD-L1 CPS ≥5、<5 和总体人群中，36 个月时存活的患者比例高于无反应者。根据目前研究结果，CheckMate 649 在胃食管癌患者的一线抗 PD-1 联合化疗治疗方面拥有最长的随访数据，包括OS。这项为期 3 年的随访数据进一步支持纳武利尤单抗联合化疗作为胃癌、胃食管交界处和食管腺癌患者的标准一线治疗。
纳武利尤单抗联合化疗与化疗治疗晚期胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌患者的一线治疗：CheckMate 649 中国亚组分析
First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric, gastroesophageal junction and esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis
影响因子：6.4 (2区Q1)；
期刊：International journal of cancer；
日期：2022-10-31；DOI：10.1002/ijc.34296
【背景】：本研究为纳武利尤单抗联合化疗与化疗治疗GC/GEJC/食管腺癌（EAC）一线治疗的III期全球CheckMate 649研究。既往未经治疗的晚期或转移性GC/GEJC/EAC的中国患者被随机分配接受纳武利尤单抗（360 mg Q3W或240 mg Q2W）加化疗（XELOX [卡培他滨和奥沙利铂] Q3W或FOLFOX [奥沙利铂、亚叶酸和 5-氟尿嘧啶] Q2W）、纳武利尤单抗加伊匹木单抗（未报告）或单独化疗。评估了OS、盲法独立中心评价评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。在1581名入组和随机分配的患者中，其中有208名是中国人。
【患者及方法】：从2017年4月到2019年5月，357名中国患者接受了CheckMate 649 的资格评估。其中，208例患者被随机分配接受纳武利尤单抗联合化疗（n=99）或单独化疗（n=109）;纳武利尤单抗联合化疗组的99例患者和化疗组的106例患者接受了至少一次的治疗。在两个治疗组中，83% 的患者接受了XELOX，17% 的患者接受了FOLFOX。患者有GC（89%）或GEJC（11%）。在208例患者中，156例（75%）有 PD-L1 CPS ≥5（纳武利尤单抗联合化疗，75/99 [76%];化疗，81/109 [74%]），183例（88%）有 PD-L1 CPS ≥1（纳武利尤单抗联合化疗，89/99 [90%];化疗，94/109 [86%]）。接受纳武利尤单抗联合化疗的患者的OS中位随访时间为14.0个月，单独接受化疗的患者为9.9个月。在纳武利尤单抗联合化疗组中，84例患者停止治疗。化疗组103例患者停止治疗。在两个治疗组中，疾病进展是治疗中断的最常见原因。
【结果】：在这些患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗有中位OS有临床意义的改善（14.3个月 vs 10.2个月;HR 0.61 [95% CI： 0.44‐0.85]）、中位 PFS（8.3 vs 5.6 个月;HR 0.57 [95% CI： 0.40‐0.80]）、ORR（66% vs 45%）和中位 DOR（12.2 个月 vs 5.6 个月）。并且与全球初步分析相比，中国亚组的纳武利尤单抗联合化疗具有可接受的安全性，没有发现新的安全信号。与CheckMate 649的全球初步分析结果一致，纳武利尤单抗联合化疗在中国患者中显示出具有临床意义的OS和PFS改善，反应率更高，安全性可接受。纳武利尤单抗联合化疗是中国非HER2阳性晚期GC/GEJC/EAC患者的新标准一线治疗药物。
另外观察到基线疾病特征和实践模式（包括后续治疗）的差异。与全球研究人群相比，中国患者在初始诊断时ECOG PS 1（75% vs 58%）和GC作为主要肿瘤位置的发生率分别更高（89% vs 70%）。在纳武利尤单抗联合化疗组中，与全球研究人群相比，接受XELOX治疗的中国患者比例更高（分别为81%和46%）。中国亚组的后续治疗率也高于纳武利尤单抗联合化疗组（分别为47% vs 38%）和化疗组（59% vs 41%）的总人群。
【结论】：在PD-L1 CPS ≥5和PD-L1 CPS ≥1组以及全随机人群中，接受纳武利尤单抗联合化疗的中国患者在每次BICR的OS和PFS方面均有临床意义的改善。与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组的OS和PFS曲线存在早期和持续分离，12个月时存活的患者比例更高。在全球研究人群（n=1581）中，纳武利尤单抗联合化疗显示出优于化疗的OS，PD-L1 CPS患者的死亡风险降低29%，中位OS改善3.3个月≥5，所有随机患者的死亡风险降低20%，中位OS改善2.2个月。在中国亚组（n=208）中也观察到纳武利尤单抗联合化疗与化疗相比具有临床意义的OS获益，PD-L1 CPS ≥5患者的死亡风险降低46%，中位OS改善5.9个月，死亡风险降低39%，中位OS改善4.0个月。虽然与全球研究人群相比，中国患者化疗组的中位OS和PFS较短，但与其他全球试验的报告一致，可能是由于基线疾病特征的差异以及接受后续治疗的中国患者比例较高。在 PD-L1 CPS ≥1 患者中观察到相同的OS趋势。其他疗效数据，包括PFS、ORR和DOR（均符合BICR）也与全球研究人群一致。
（文献整理：刘阳）
纳武利尤单抗联合化疗与化疗对晚期胃/胃食管交界癌或食管腺癌患者
健康相关生活质量的影响
Health-Related Quality of Life With Nivolumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer or Esophageal Adenocarcinoma From CheckMate 649.
影响因子：45.4；
期刊：Journal of Clinical Oncology；
日期：2023-09-15；DOI：10.1200/JCO.23.00170.
【目的】：在 CheckMate 649 中，与化疗相比，一线纳武利尤单抗联合化疗延长了晚期/转移性非HER2阳性胃/胃食管交界处癌 （GC/GEJC） 或食管腺癌 （EAC） 患者的总生存期。本研究分析总结了与患者健康状况相关的生活质量评估结果。
【方法】：在同时1:1随机分配给纳武利尤单抗联合化疗或化疗的患者（N=1581）中，以及在合并阳性评分（CPS）≥5的肿瘤PD-L1表达患者中，使用EQ-5D和癌症治疗-胃功能评估（FACT-Ga）评估健康相关的生活质量（HRQoL），包括FACT-General（FACT-G）和癌症分量表（GaCS）。FACT-G GP5项目评估了与治疗相关的症状负担。在PRO分析人群中使用重复测量的混合模型评估HRQoL的纵向变化。
【结果】：在PRO分析人群（n = 1,360）中，治疗期间PRO问卷完成率大多为>80%。与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的患者报告的症状负担没有增加。在 CPS 为 ≥5 的患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗对 FACT-Ga 总量表、GaCS 和 EQ-5D 视觉模拟量表的平均改善变化更大;整个PRO分析人群的结果相似。在 CPS ≥5 和所有随机分配的人群中，根据 FACT-Ga 总分和 GaCS，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗降低了症状恶化的风险;在EQ-5D和大多数FACT-Ga测量中，纳武利尤单抗联合化疗可降低了HRQoL最终恶化的风险（风险比[95%CI]<1）。
【结论】：与单独化疗相比，一线纳武利尤单抗联合化疗在晚期/转移性非HER2阳性GC/GEJC/EAC患者中显示出稳定或更好的治疗HRQoL，并降低了最终HRQoL恶化的风险。
（文献整理：谢笑雨）
作者简介
郭亚荣，医学博士，博士后，美国UPMC访问学者
副主任医师，硕士研究生导师
山西白求恩医院肿瘤中心 消化肿瘤科副主任
中德医学协会循证医学专委会委员
中国抗癌协会第二届青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专委会常务委员
排版编辑：肿瘤资讯-Vicky
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