中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会第一届腔镜/智能机器人外科学组成员
四川省国际医学交流促进会头颈肿瘤专业委员会委员
获得省科学技术奖特等1项、三等奖1项，省医学科技奖一等奖2项
手术视频比赛获全国二等奖2项、三等1项，省级一等奖1项，二等奖2项
参编《头颈部肿瘤防治科普》、《头颈部癌治疗外科修复》、《甲状腺癌全程管理》、《图解腔镜甲状腺手术》等多部书籍
参与专利发明共9项
参与国际首次腋窝入路腔镜/达芬奇机器人颌下腺手术、国内首次多臂/单孔机器人腮腺手术，国际上首次提出经腋不同间隙甲状腺手术，国内较先开展虚拟技术在头颈肿瘤中的运用
ASCO2024解读文献
Abstract：LBA6018
Covalent FAPI PET enables accurate management of medullary thyroid carcinoma: A prospective single-arm comparative clinical trial
共价FAPI PET可实现甲状腺髓样癌的精准管理：一项前瞻性单臂比较临床试验
摘要
背景
甲状腺髓样癌（MTC）治疗的关键是如何检出和定位肿瘤病灶，但现有影像模式的检出效果并不理想。先前，我们报道了一种68Ga标记靶向共价放射性药物的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（68Ga-TCR-FAPI），该抑制剂能够改善肿瘤靶向性，而且作用更为持续。本研究旨在对比68Ga-TCR-FAPI PET-CT与目前已获批的18F-FDG PET-CT在检测MTC中的效果。
方法
这是一项前瞻性、单中心、开放标签、单臂的比较影像学试验。研究纳入血清降钙素水平大于10 pg/ml且未接受靶向治疗的MTC患者。患者检测血清降钙素、接受68Ga-TCR-FAPI PET-CT和18F-FDG PET-CT检查的时间间隔不超过30天。3名影像医生独立阅片、解读影像信息并计算基于患者和区域的检出率。根据病变的ROI计算PET量化参数，并在68Ga-TCR-FAPI和18F-FDG PET-CT之间进行比较。通过病灶的病理学结果或降钙素的随访结果来验证成像的准确性。研究的主要结局是基于患者的捡出率，次要结局包括基于区域的捡出率、代谢参数的比较和诊断的准确性。
结果
该研究在2023年5月11日至2024年2月1日期间共纳入50名患者。接受68Ga-TCR-FAPI PET检查患者的检出率显著高于接受18F-FDG PET-CT的患者（98%比66%，p=0.0002）。68Ga-TCR-FAPI在头颈部（72%比50%，p=0.0098）、胸部（50%比34%，p=0.0269）、腹部（28%比10%，p=0.0077）和骨骼（54%比16%，p<0.0001）中检出率也更高。在定量分析中，68Ga-TCR-FAPI PET-CT的SUVmax显著高于18F-FDG PET-CT（11.71±9.16 比2.55±1.73，p<0.0001）。对60个来自15名接受手术患者的经病理证实的病灶进行检测，68Ga-TCR-FAPI PET-CT的诊断准确性显著高于18F-FDG PET-CT（96.7%比43.3%，p<0.0001）。值得注意的是，60%（30/50）的患者的诊治直接受益于68Ga-TCR-FAPI PET-CT，这其中66.7%（10/15）的患者手术计划因此而发生了变化，且新确诊的MTC患者在手术R0切除后1个月就实现了100%（6/6）生化治愈。
结论
68Ga-TCR-FAPI PET-CT在MTC患者中的检出率、代谢值和诊断准确性均高于18F-FDG PET-CT，应纳入MTC的初诊和疾病持续的评估。临床试验信息：NCT06084767。
图. 经病理证实的MTC和非MTC病灶的放射性
解读
甲状腺髓样癌(MTC)起源于甲状腺滤泡旁细胞，是一种神经内分泌肿瘤。虽然MTC发病较低，占所有甲状腺癌发病的1%~2%，但MTC容易出现颈淋巴结转移和血行转移，预后较差，占所有甲状腺癌患者死亡率的13.4%。对于无远处转移、可手术切除的MTC患者，甲状腺切除和淋巴结清扫是最佳的治疗方式；转移性 MTC治疗较为困难，常见的转移部位包括肺、骨、脑、肝等，需根据转移部分而采取对应的治疗方式。因此，对于肿瘤及转移灶的发现及定位而采取个体化的治疗策略尤为重要。
PET-CT成像可以一次性获得全身情况，从而达到诊断疾病和早期发现病变的目的。具有灵敏、特异、准确、定位准确的特点，也被广泛用于复杂、疑难的甲状腺癌诊治中。但因MTC发病隐匿，18F-FDG PET-CT 在MTC这样的神经内分泌肿瘤中常呈假阴性(低或无代谢)。而且头颈部肿瘤常伴有局部炎症，18F-FDG PET-CT 因受摄取重叠的影响、难以精准确定肿瘤范围。相关指南及专家学者更推荐18F FDG PET-CT 用于评估侵袭性的MTC，而超声、CT、肿瘤标志物仍是主要的MTC评估手段，对隐匿灶及转移灶的评估仍存在局限。
成纤维细胞活化蛋白（FAP）作为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的分子标志物之一，在激活的CAFs中高度特异性表达。FAP具有促进肿瘤侵袭、转移和免疫逃逸的作用，可作为恶性肿瘤诊疗的重要靶点。68Ga-FAPI 是一种有广阔临床应用前景的新型广谱肿瘤显像剂，在大部分肿瘤中表现出较之18F-FDG 更高的肿瘤/本底比，图像对比度更好，甚至显示出更多病灶，68Ga标记的FAP抑制剂（68Ga-FAPI）是基于FAP合成的小分子探针，经PET-CT显像可实现FAP在体内的可视化，而68Ga-FAPI PET-CT在MTC中可呈中等摄取。同时68Ga-FAPI在腹腔、肝、骨等部位的非特异性摄取干扰减少，使得68Ga FAPI PE- CT对于转移灶的评估更为精准。
2024年5月，发言者团队在Nature发表题为“Covalent targeted radioligands potentiate radionuclide therapy”的研究论文，该研究发现共价靶向放射性配体能够增强放射性核素治疗。
研究团队基于现代共价药物分子工程，发展了一类新的药物形式——靶向共价放射配体（Covalent Targeted Radioligand，CTR），并从分子、细胞、小鼠及患者层面验证了该平台技术的有效性，突破了FAP（为泛癌种靶点）靶向放射配体因肿瘤摄取、滞留不足导致疗效不佳的瓶颈。CTR在体内的工作模式如图1所示。CTR可以是一个三功能配体，通过在适宜位置和取向上安装基于二代“点击化学”硫（Ⅵ）-氟交换反应的“潜弹头”。当CTR到达肿瘤时，先非共价地结合靶标，后通过邻近效应加速不可逆的共价连接，在加强亲和力的同时将肿瘤清除率降至最低。而其他未结合靶标的自由CTR则被快速排出体内，因此其系统毒性可被有效控制。
图1：靶向共价放射性药物工作原理及其优势
对共价弹头的合理应用是CTR成功的关键因素之一。研究团队采用放射自显影发现安装间位取代的氟代硫酸脂弹头不仅可在试管中实现超过80%的FAP共价结合，且在6天内几乎没有解离，并通过分子动力学模拟验证了其共价结合构象的合理性和稳定性。研究人员还考察了CTR-FAPI对FAP同源膜蛋白的选择性，发现其仍能保持104倍的高度FAP选择性。此外，在小鼠血浆和患者尿液中，CTR-FAPI也显示出极低的脱靶反应性。
基于一系列分子实验和细胞验证，研究人员分别在FAP高表达的细胞来源移植小鼠模型和患者来源移植小鼠模型中进一步验证，发现PET诊断核素Ga-68标记的CTR-FAPI显示出比原始FAPI-04高2倍以上的肿瘤摄取，而健康组织中的摄取迅速降低。这一策略比其他方法（包括传统FAPI-PET/CT）识别出了更多的肿瘤病灶，并通过手术和病理研究确认了这些病灶为真阳性（图2）。以上结果说明CTR-FAPI有潜力成为下一代更高灵敏度的FAPI-PET探针。
图2 靶向共价放射性药物在癌症病人中灵敏度高，可以发现现有技术难以诊断的肿瘤病灶
将该技术运用在MTC患者的PET-CT检测中发现，接受68Ga-TCR-FAPI PET患者的病灶检出率是显著高于18F-FDG PET-CT，在不同的部位比如头颈部、胸部、腹部和骨骼方面都显示出了更好的效果。而且68Ga-TCR-FAPI PET技术的在MTC患者中的SUVmax更大，说明了肿瘤摄取显像剂的能力就越大。再结合病灶病理的证实，68Ga-TCR-FAPI PET-CT的诊断准确性显著高于18F-FDG PET-CT，致使患者的诊疗能够从中获益。对于外科治疗的MTC患者，手术范围的制定也能够参考68Ga-TCR-FAPI PET-CT的结果，在6例R0手术切除MTC患者术后1月的复查结果中可看出，患者均达到了生化治愈的理想效果。
然而，该研究仍存在一些局限性，首先，这是一项小样本、单臂研究，后续结论的证实还需要大样本、多中心等高循证医学证据支持；其次，研究中纳入患者的肿瘤分期不统一，68Ga-TCR-FAPI PET对不同分期的MTC的效果是否一致尚无法确定；研究对MTC另一肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）并未纳入参考；最后，对于接受手术的患者，尽管术后1月达到了生化治愈，但需要一个长时间的随访结果。
李超教授—四川省肿瘤医院
甲状腺髓样癌是一种极具侵袭性的甲状腺恶性肿瘤，复发、转移发生几率高。因此需要通过影像检出和定位髓样癌病灶而制定不同的治疗策略。在周雨秋医师的解读中，强调了肿瘤的恶性程度与治疗难点，也提出了目前影像学检查的局限性。通过对研究者前期的研究结果了解，发现共价靶向放射性配体能够增加68Ga-FAPI PET-CT对髓样癌病灶的检出率及准确性，对临床治疗决策的制定起到了重要的作用；同时周雨秋医师也从外科的角度也指出了研究的一些局限性。期待该技术的最终呈现能够为患者带来更多福音。
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[1] Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016,26(1):1-133.
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[4] Klain M, Hadoux J, Nappi C, et al. Imaging medullary thyroid cancer patients with detectable serum markers: state of the art and future perspectives. Endocrine. 2022,75(2):330-337.
[5] Cui XY, Li Z, Kong Z, Liu Y, et al. Covalent targeted radioligands potentiate radionuclide therapy. Nature. 2024, 630(8015):206-213.
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