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【35under35】金圣明博士：JAVELIN renal 101研究结果解读——肾癌靶免联合治疗仍需进一步探索

06月10日

作者：金圣明

医院：复旦大学附属肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

金圣明

医学博士、住院医师

医学博士，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科住院医师
上海市优秀住院医师
复旦大学“地高建”项目青年引进人才
International Journal of Surgery、International Journal of Cancer等期刊审稿人
美国泌尿外科协会国际会员
中国抗癌协会会员

主要从事泌尿系统肿瘤的临床及转化研究。以第一作者或共同第一作者身份在Cell Reports Medicine, Clinical Translational Medicine, International Journal of Surgery等国际期刊上发表SCI论文17篇。曾受邀在美国泌尿外科年会、全国泌尿外科年会、中国肿瘤学大会上交流发言或壁报展示。主持国家自然科学基金等科研项目7项，参与国家自然科学基金、上海市卫健委协同创新集群项目等多项研究课题。获批发明专利7项。曾获上海市优秀住院医师、上海市优秀毕业生、复旦大学青年五四奖章提名奖、复旦大学光华自立奖等荣誉。

2024 ASCO解读文献

Abstract 4508

Avelumab + axitinib vs sunitinib in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final overall survival (OS) analysis from the JAVELIN Renal 101 phase 3 trial

阿维鲁单抗+阿昔替尼与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌（aRCC）患者的比较：JAVELIN renal 101 III期试验的最终总生存期（OS）分析

摘要

背景

III期JAVELIN Renal 101（NCT02684006）试验比较了在aRCC中一线治疗中阿维鲁单抗+阿昔替尼与舒尼替尼的疗效。该试验之前实现了其主要目标之一，即在PD-L1+肿瘤患者中，阿维鲁单抗+阿昔替尼与舒尼替尼相比，无进展生存期（PFS）明显更长；在总体人群中还观察到更长的PFS、更高的客观有效率（ORR）和可接受的安全性。OS数据不成熟。本研究中报告了研究的最终分析结果。

方法

未经治疗的aRCC患者（任何IMDC风险评分）被1:1随机分配给阿维鲁单抗+阿昔替尼组或舒尼替尼组。PD-L1+肿瘤患者的OS和PFS（SP263试验，通过盲法独立中心审查）是独立的主要终点。总体人群中的OS和PFS是关键的次要终点；本研究也对疗效和安全性进行了分析。

结果

在886例随机分组的患者中，560例（63.2%）患有PD-L1+肿瘤。到数据截止日期（2023年8月31日）为止，阿维鲁单抗+阿昔替尼和舒尼替尼组的中位随访时间分别为73.7个月和73.6个月（所有患者均≥68个月）。最终疗效数据如表所示。在阿维鲁单抗+阿昔替尼和舒尼替尼组中，≥3级TRAE发生率分别为66.8%和61.5%。接受二线治疗的患者比例分别为58.1%和69.4%，其中接受PD-(L)1抑制剂治疗的比例分别为18.8%和53.6%。

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结论

JAVELINRenal101研究是迄今为止报道的免疫检查点抑制剂+酪氨酸激酶抑制剂联合治疗随访时间最长的一项III期试验。OS分析显示阿维鲁单抗+阿昔替尼优于舒尼替尼，但统计学差异不明显。与舒尼替尼相比，阿维鲁单抗+阿西替尼的PFS更长，并且在一部分患者中疗效持久。最终分析结果证实了阿维鲁单抗+阿西替尼治疗aRCC患者的长期疗效和可控的安全性。

临床试验信息：NCT02684006。

解读

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月31日-6月4日在美国芝加哥盛大开幕，众多国际重磅的临床科研成果在ASCO大会期间披露。在当地时间6月3日召开的泌尿生殖系肿瘤-肾癌及膀胱癌口头报告专场中，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Robert J. Motzer教授公布了JAVELIN Renal 101的最终生存数据，该试验是迄今为止免疫检查点抑制剂（ICI）+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗晚期肾细胞癌（aRCC）的III期试验中随访期最长（≥68个月）的研究，下面就让我带您领略其中内容吧。

2024年5月23日，研究者在ASCO 2024网站上公布了阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗肾细胞癌的III期JAVELIN Renal 101研究最新数据。结果显示，患者在接受该联合疗法治疗后，其总生存期（OS）未实现显著延长。该研究是一项多中心、随机、开放标签临床试验（n=886），评估了阿维鲁单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）和OS。该研究的PFS终点已于2019年达到。在总体人群中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼组患者的PFS相比舒尼替尼组显著延长（13.8 vs. 8.4个月，HR=0.69，P<0.001）；在PD-L1+人群中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼组患者的PFS相比舒尼替尼组亦显著延长（13.8 vs. 7.2个月，HR=0.61，P<0.001）。

此次更新的数据显示，截至2023年8月31日，在总体人群中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼组患者的PFS相比舒尼替尼组显著延长（13.9 vs. 8.5个月，HR=0.66，P<0.0001），但OS数据无显著性差异（44.8 vs. 38.9个月，HR=0.88，P=0.067）；在PD-L1+人群中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼组患者的PFS相比舒尼替尼组亦显著延长（13.9 vs. 8.2个月，HR=0.57，P<0.0001），OS数据同样无显著性差异（43.2 vs. 36.2个月，HR=0.86，P=0.076）。安全性方面，阿维鲁单抗联合阿昔替尼组和舒尼替尼组患者发生3级治疗相关不良事件（TRAE）的比例分别为66.8%和61.5%。

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回顾JAVELIN Renal 101的整个研究进程，最早在2017年ASCO会议报道，被FDA授予突破性疗法认定。2018年ESMO会议上，Avelumab联合阿西替尼的Ⅲ期临床研究JAVELIN Renal 101引起极大的轰动。该研究纳入886例未经治疗的进展期透明细胞癌，1:1随机分为Avelumab联合阿西替尼治疗组和舒尼替尼治疗组，研究主要终点为PFS和OS。最终Ave+Axi联合治疗组客观反应率达到了51.4%，而PD-L1表达阳性的亚组客观反应率高达55%，远高于舒尼替尼组的25.7%和25.5%；联合治疗组中位PFS 13.8个月，而对照组仅8.4个月。客观反应率和PFS均有非常显著的差异。研究结果后续在《NEJM》发表，将肾癌靶免治疗的探索推向了有一个热潮。2019年5月，FDA基于来自III期的数据JAVELIN Renal 101试验（图3）批准了avelumab（Bavencio）和阿昔替尼的联合方案作为一线治疗药物，2019年10月EMA批准该联合方案用于同样适应症人群。JAVELIN Renal 101 研究中该联合方案较舒尼替尼组显著提高中位无进展生存时间，13.8m vs 8.4m（HR，0.69;95％CI，0.563-0.840; 双侧P = .0002）。2021 ASCO GU 更新的数据显示，avelumab联合阿昔替尼在低/中危人群的OS与舒尼替尼相似；在IMDC高危人群中，avelumab联合阿昔替尼的OS优于舒尼替尼。在低危人群中，免疫联合治疗的PFS优于舒尼替尼，但OS没有差异。

随着ASCO 2024年会上JAVELIN Renal 101研究随访的OS数据公布，最终结果基本尘埃落定。从数据来看，阿维鲁单抗联合阿昔替尼方案对总体人群有PFS获益，但并未转化为OS获益。这可能与低危患者的随访时间不够长，以及统计学效力分配等因素有关。因此，对于低危患者来说，靶免联合方案仍可能是他们获得持久治疗反应和长生存的机会。对于肿瘤负荷较大、中高危的患者，他们需要的是快速控制肿瘤，而靶免联合治疗在这方面具有显著优势。本研究中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼方案显示出良好的疗效，并转化为OS获益。因此，我们应肯定靶免联合治疗的积极意义。近年来，多项国际多中心临床试验证实，靶免联合治疗对晚期RCC患者，尤其是IMDC评分为中高危的患者，其有效性优于靶向或免疫单药治疗。NCCN以及EAU肾细胞癌指南均将靶免联合方案列为一线标准治疗的首选推荐。靶向单药则主要作为患者无法接受或无法耐受免疫治疗时的替代选择。然而，关于mccRCC患者适合免疫治疗还是靶向治疗，不同靶向药物与免疫药物的组合哪个更优，如何降低不良反应率，如何提高靶免联合的疗效等问题，仍有许多待探索的地方。总的来说，尽管阿维鲁单抗联合阿昔替尼方案在某些方面取得了一定的疗效，但仍有许多未知领域需要我们去探索和解决。在未来的研究中，我们应继续关注这些关键问题，以推动晚期RCC治疗的进步。

而随着2024年4月7日一则令人振奋的消息传来，国家药品监督管理局批准了特瑞普利单抗联合阿昔替尼可用于治疗中高危的不可切除或远处转移性肾癌患者的一线治疗。这是中国首个批准的晚期RCC靶免联合方案，标志着我国晚期RCC正式迈进靶免联合新时代。展望未来，也期待国内更多的专家学者，能够与国际同道一起，为晚期肾癌靶免联合方案疗效提升和预测方面做出更多贡献。

指导老师点评

秦晓健教授—复旦大学附属肿瘤医院

JAVELIN Renal 101研究的最终生存数据在本次ASCO年会上揭晓，III期研究未达到OS主要终点。在之前的报道中，IMDC高危人群中，avelumab联合阿昔替尼的OS优于舒尼替尼。在低危人群中，免疫联合治疗的PFS优于舒尼替尼，但OS没有差异。近年来对于晚期肾癌一线治疗方案的选择，国内外同道开展了多项研究深入探索。但目前来看，一线靶免联合方案仍需提升疗效，关键可能在于患者筛选，在追求全人群的OS长期获益的同时，也可以考虑在筛选适宜人群和相应的生物标志物方面做些工作；另外，不良反应管理等方面的经验也应该得到继续优化。金圣明博士对本研究摘要进行了详细的解读，并提出了自己的思考，思路较清晰，对读者有一定的启发。

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长