中山大学肿瘤防治中心胸科博士
主要研究方向：食管癌相关的生物医学大数据基础与临床研究；
以第一作者发表SCI文章 5篇
ASCO2024解读文献
Abstract 4000
A phase II/III study of peri-operative nivolumab (nivo) and ipilimumab (ipi) in patients (pts) with locoregional esophageal (E) and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the neoadjuvant pathologic complete response (pCR) rate (ECOG-ACRIN EA2174)
纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）围手术期治疗局限期食管（E）和胃食管交界部（GEJ）腺癌患者的 II/III 期研究：新辅助病理完全缓解率（pCR）结果（ECOG-ACRIN EA2174）
摘要
背景
食管及食管胃结合部（E/GEJ）腺癌是一种高发的致死性癌症，尽管患者接受根治性治疗，其复发率和死亡率仍然很高。既往研究表明在转移性E/GEJ腺癌患者中PD-1单抗联合化疗可改善患者生存，PD-1单抗辅助治疗可降低新辅助治疗后患者的复发风险；但在新辅助放化疗或辅助治疗中增加anti-PD-1单抗及其他免疫检查点抑制剂（ICIs）能否进一步提高疗效仍待探讨。本文报告了在ECOG-ACRIN EA2174（简称EA2174）临床试验中，纳武单抗（Nivo）对接受新辅助放化疗的E/GEJ腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率的影响。
方法
该研究纳入了AJCC 8th 分期为cT1N1-3M0 或T2-3N0-2M0 ，ECOG评分为0-1分且同意接受食管切除术的局部晚期E/GEJ腺癌患者。研究计划招募278名患者，在新辅助治疗阶段，患者随机分配到A组（接受卡铂/紫杉醇化疗及41.1-50.4Gy放疗）或B组（接受卡铂/紫杉醇化疗及41.1-50.4Gy放疗联合Nivo单抗治疗）。接受食管切除术后，患者进行第二轮随机化，随机接受6-12个月的Nivo单药辅助治疗或Nivo联合6个月的伊匹木单抗（Ipi）治疗。研究主要终点是pCR率, 辅助治疗阶段的主要终点是比较Nivo单药及Nivo/Ipi 联合治疗的无病生存期。
结果
2019年5月至2022年12月期间，研究共入组275名患者，其中中位年龄是65.5岁，89.5%为男性，60.4%患者为食管腺癌，食管胃结合部腺癌占39.3%。仅78.5%患者接受了手术治疗（A组76.1%， B组81.0%）。两组患者pCR率并无显著差异（A组： 21.0%，95%CI： 14.5-28.8； B组：24.8%， P=0.27）。A组患者中发生率高于5%的3/4级不良事件分别是：贫血（n=7），吞咽困难（n=9），食管炎（n=7），淋巴细胞减少（n=80），中性粒细胞减少（n=7），白细胞减少（n=20）。B组患者中发生率高于5% 的3/4级不良事件分别是：贫血（n=7），吞咽困难（n=8），恶心（n=8），淋巴细胞减少（n=84），中性粒细胞减少（n=20）。A 组和B组分别发生了 3 例和2例治疗相关死亡。两组患者在化疗或放疗完成率方面没有显著差异。
结论：
结论
对于可切除的E/GEJ 腺癌患者，新辅助放化疗（卡铂/紫杉醇）基础上联合Nivo并未提高患者的pCR率。有别于化疗与免疫治疗的协同效应，放疗对ICIs的影响尚不明确，有待进一步研究。
解读
相比于单纯手术，新辅助放化疗的推广显著改善了局部晚期食管及食管胃交界腺癌患者(E/GEJ)的预后。随着免疫检查点抑制剂(ICIs)的研发，探索放/化疗，手术及免疫检查点抑制剂（ICIs）等多种治疗手段的“排兵布阵”成了改善局部晚期食管及食管胃交界腺癌患者预后的关键。
ECOG-ACRIN EA2174（简称EA2174）研究是对新辅助治疗模式下放化疗结合ICIs的一次重要探索，研究中化疗方案沿用了CROSS研究经典的卡铂及紫杉醇联合疗法，放疗剂量设定在41.4Gy到50.4Gy之间，在此基础上探讨增加Nivo单抗能否进一步提高局部晚期E/GEJ患者的病理完全缓解率(pCR)。本次披露的数据显示，相比与放化疗，新辅助放化疗联合Nivo治疗并不提高E/GEJ患者的pCR率(放化疗：21%，放化疗联合Nivo治疗：24.8%)。CROSS研究1中接受新辅助放化疗的食管腺癌患者亚组pCR率为23%，而PERFECT研究2（一项包含40位患者的探索PD-L1 单抗联合新辅助放化疗治疗食管腺癌的II期临床试验）报道的pCR率为25%，与EA2174研究结果基本一致。由此可见，新辅助放化疗基础上增加Nivo单抗，似乎并不能显著改善E/GEJ患者的病理学结局，期待更完善的生存数据进一步解答这一争议。
除了新辅助放化疗，围术期化疗在局部晚期E/GEJ的地位日益显赫。较早开展的Neo-AEGIS研究3对比了CROSS新辅助放化疗和围术期三药化疗在E/GEJ患者中的远期生存差异，发现两种治疗模式的3年总生存率相当（新辅助放化疗：55%；三药化疗：57%）。随着化疗方案研究的不断深入，FLOT方案较ECF/ECX方案围术期化疗的总体预后得到显著提高4，围术期FLOT方案化疗与新辅助放化疗在局部晚期E/GEJ患者中孰优孰劣？我们也许能从同样亮相今年ASCO的ESOPEC 研究结果中窥知一二。该研究入组了438名食管腺癌患者，结果显示FLOT围术期化疗在3年总生存率上显著优于CROSS新辅助放化疗（HR=0.70，95% CI：0.53-0.92， P=0.012）。随着更多的研究数据披露，相信围术期FLOT化疗将会对局部晚期E/GEJ 患者的临床诊疗产生深远影响。对此，值得深思的是：放疗能否提高E/GEJ患者围术期化疗的疗效？探索免疫治疗的时代下，尝试加入ICIs的同时，围术期治疗是否应该对放疗做减法？
另一方面，研究报告的3/4级不良反应主要来自于血液系统的毒性及原发灶治疗反应的症状，不良反应谱与既往新辅助放化疗的研究，如NEOCRT5010所报告的类似5，且两组未见明显差异。研究未观察到高发的免疫治疗相关不良事件如甲状腺/肾上腺等腺体功能损害及心肌炎等，提示在放化疗基础上加入Nivo单抗的方案治疗局部晚期E/GEJ患者总体是安全可耐受的。
EA2174 研究的另一阶段着重探索在接受新辅助治疗后患者中对比辅助Nivo/Ipi双免治疗及PD-1单抗单药治疗的远期生存。Checkmate-577研究6明确了在接受新辅助放化疗及手术后未达到pCR的患者中，术后辅助PD-1单抗治疗可提高患者的无病生存期，而同期的一项囊括了pCR患者的食管鳞癌II期研究并未取得类似的阳性结果7。 与Checkmate-577不同的是，EA2174研究囊括了新辅助治疗后达到pCR的患者，其研究结果有望进一步探讨pCR患者辅助免疫治疗的疗效，同时探索双免维持治疗是否较PD-1抗体单药治疗进一步改善局部晚期E/GEJ患者的预后。
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