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北肿季加孚/李子禹/沈琳教授研究成果见刊Nature Medicine，双特异性抗体为晚期胃癌治疗带来新希望！

05月25日

作者：周

来源：iNature

抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)治疗联合化疗可延长不可切除的晚期或转移性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌患者的生存期。程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)联合阳性评分(CPS)阳性或CPS高的肿瘤患者，与PD-L1 CPS阴性或CPS低的肿瘤患者相比，抗PD-1治疗的获益更丰富。

2024年5月22日，北京大学肿瘤医院季加孚教授、李子禹教授及沈琳教授共同通讯在Nature Medicine在线发表题为“ Cadonilimab with chemotherapy in HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 1b/2 COMPASSION-04 trial ”的研究论文，该研究评估了卡度尼利单抗加化疗作为一线治疗的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性不可切除的晚期或转移性胃或GEJ腺癌的疗效和安全性。主要终点是1b期推荐的2期剂量(RP2D)和2期的客观缓解率。次要终点包括疾病控制率、反应持续时间、反应时间、无进展生存期、总生存期(OS)和安全性。达到了主要终点。

在1b期剂量递增期间未观察到剂量限制性毒性；推荐的2期剂量为每2周6mg kg^-1。客观缓解率为52.1%[95%可信区间(CI) 41.6%~62.5%]，完全缓解率为4.3%，部分缓解率为47.9%。中位缓解时间、无进展生存期和OS分别为13.73个月(95%CI 7.79个月~19.12个月)、8.18个月(95%CI 6.67个月~10.48个月)和17.48个月(95%CI 12.35个月~26.55个月)。PD-L1 CPS≥5的患者中位OS为20.32个月(95%CI 4.67个月~不可估计)；PD-L1 CPS < 1的患者中位OS达到17.64个月(95%CI 11.63个月~31.70个月)。最常见的治疗相关3级或以上不良事件是中性粒细胞计数减少(19.1%)，血小板计数减少(16.0%)，贫血(12.8%)和白细胞计数减少(8.5%)。没有发现新的安全信号。

季加孚

教授，主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院北京大学临床肿瘤学院院长
北京大学肿瘤研究中心主任
教育部恶性肿瘤发病机制及转化重点实验室主任
北京市肿瘤防治研究所所长
中国抗癌协会副理事长
中华医学会常务理事
中华医学会外科学分会常委兼秘书长
中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会主任委员

李子禹

教授，主任医师，博士生导师

教授、主任医师、博士生导师，政府特殊津贴专家。北京大学肿瘤医院院长，党委副书记。中国抗癌协会副理事长、中国抗癌协会手术安全与质量控制专业委员会主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员、中国医师协会外科医师分会肿瘤外科专家组组长、中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员、北京肿瘤学会副理事长。2019“敬佑生命·荣耀医者”金柳叶刀奖。第一作者及通讯作者发表SCI论文90余篇，累积影响因子>600。主持多项国家自然科学基金及省部级课题。主编《腹腔镜胃肠手术笔记》，《腹腔镜胃癌手术难点及对策》。

沈琳

教授

消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌仍然是世界范围内危及生命的疾病，在全球死亡率中排名第四。目前，基于CheckMate 649研究的综合阳性评分(CPS)≥5的程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)表达水平的患者，对于HER2阴性的不可切除的晚期或转移性胃癌或GEJ腺癌，纳武利尤单抗联合氟嘧啶加铂治疗是标准的一线治疗方法。ORIENT-16研究还显示，在所有患者中，信迪利单抗联合化疗比单独化疗更有效(OS 15.2个月 vs 12.3个月)，特别是PD-L1 CPS≥5的患者(OS 18.4个月 vs 12.9个月)。然而，在这些研究中，改善是有限的，PD-L1 CPS < 5的患者受益很少。卡度尼利单抗 (AK104)是一种抗PD-1和抗CTLA-4双特异性抗体。它旨在减少免疫相关的不良反应，同时保持抗肿瘤活性。卡度尼利单抗已在中国被批准用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，这些患者在铂类化疗中或化疗后进展，并且正在研究几种难以治疗的肿瘤类型。在这项研究中，研究人员报告了一项1b/2期研究，该研究评估了卡度尼利单抗与奥沙利铂加卡培他滨(XELOX)或改良XELOX (mXELOX)联合作为胃癌或胃腺癌队列一线治疗的安全性和有效性。

在这项研究中，卡度尼利单抗联合化疗显示出令人鼓舞的肿瘤反应和生存益处；47.9%的患者肿瘤负担减轻了50%或更多。所有患者的中位OS为17.48个月，随着PD-L1表达的增加，获益更大；CPS≥5的患者中位OS为20.32个月。值得注意的是，在CPS < 1的患者中，生存获益令人鼓舞，中位OS为17.64个月。安全状况是可以容忍和可控的；未见新的意外不良事件（AE）报告。在6 mg kg^-1 组中，入组了40例患者；确诊ORR为42.5%，未确诊ORR为55.0% (90%CI 40.9%~ 68.5%)。

从基线开始肿瘤负荷和肿瘤反应减少（图源自 Nature Medicine ）

在该研究中，PD-L1 CPS≥5的患者仅占14.9%，这可能是由于PD-L1表达率差异较大(17%~60%)，以及中国在同一时期开展了多项胃腺癌研究，导致胃腺癌临床试验报名竞争的结果。该研究中，PD-L1 CPS≥5的患者的中位OS为20.32个月。PD-L1 CPS阴性的患者也可以从该方案中获益，与PD-L1 CPS阳性的患者相比，该方案显示出相当的肿瘤反应和生存获益。这项研究中，45名患者(47.9%)的肿瘤负担减少了50%。进一步分析表明，所有人群和肿瘤负担减少50%的患者的基线特征相似。然而，这两个人群在药物暴露的持续时间上存在差异。所有患者的中位药物暴露时间为197天，肿瘤负担减少50%的患者的中位药物暴露时间为328天;治疗周期的中位数分别为10.5和16.0。较好的临床结果可能与药物暴露时间有关。需要更多的研究来确定与更好的生存率相关的因素。

综上所述，卡度尼利单抗联合化疗在一线治疗胃腺癌或胃腺癌的疗效良好；AEs是可控的。无论PD-L1表达如何，目前的方案在胃或GEJ腺癌患者中显示出有希望的临床活性和可管理的安全性。

参考文献

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03007-5

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-QTT

05月29日

张宁

秦皇岛市第四医院(肿瘤医院) | 肿瘤内科

选择免疫药物之前尽力完善基因检测以选择更佳人群，以提高有效率降低不良反应甚至避免爆发性进展，可能更有利于肿瘤治疗，在抗肿瘤这条路上，各位大咖贡献了很多心血努力和智慧

05月26日

赵艳秋

沈丘县人民医院 | 肿瘤内科

抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)治疗联合化疗可延长不可切除的晚期或转移性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌患者的生存期。程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)联合阳性评分(CPS)阳性或CPS高的肿瘤患者，与PD-L1 CPS阴性或CPS低的肿瘤患者相比，抗PD-1治疗的获益更丰富。

05月26日

张远超

济南市济阳人民医院 | 放疗科

卡度尼利单抗联合化疗显示出令人鼓舞的肿瘤反应和生存益处