湖北省肿瘤医院 肿瘤内科 医师
医学博士
在Cell Reports、PNAS 、 Cell Death Dis 等1区杂志发表多篇文章
ASCO2024解读文献
Abstract 7021:
Mosunetuzumab with polatuzumab vedotin: Subgroup analyses in patients (pts) with primary refractory or early relapsed large B-cell lymphoma (LBCL).
Mosunetuzumab联合维泊妥珠单抗：在原发难治性或早期复发大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的亚组分析
摘要
背景
在Ib/II期研究（NCT03671018）中Mosunetuzumab联合维泊妥珠单抗（Mosun-pola）的主要分析显示，联合治疗在不能接受移植的难治性或复发性（R/R）LBCL患者中表现出持久的反应和可控的安全性。在此，我们报告了这项研究中原发性难治和早期复发患者亚组的结果，随访中位时间为23.9个月。
方法
研究纳入了≥1线接受过CD20抗体治疗的R/R LBCL患者（DLBCL非特指[NOS]，高级别B细胞淋巴瘤[HGBCL]，转化滤泡性淋巴瘤（FL）和FL 3b级）给予Mosun-pola治疗。难治性定义为首次一线（1L）治疗后SD、PD、PR或CR<3个月内复发的患者。早期复发定义为1L治疗后≥3个月且≤12个月内CR复发的患者。主要终点是根据Lugano 2014疗效评估标准，由独立评审委员会（IRC）评估的最佳总体反应率（ORR）。关键次要终点包括CR率、持续缓解时间（DOR）、CR持续时间（DOCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性评估。
结果
截至2023年7月6日，98名总体人群中，有45名（46%）难治性和27名（28%）早期复发LBCL患者。在基线时，难治性和早期复发亚组的中位年龄分别为68岁和70岁；其中，23/45名原发难治患者（51%）和6/27名早期复发患者（22%）为第二线接受mosun-pola治疗。大多数原发难治/早期复发患者为DLBCL NOS（71%;78%）或HGBCL（24%;19%），Ann Arbor III/IV期（80%;89%），LDH升高（55%;48%），以及结外侵犯（67%;59%）。在原发难治患者中，ORR为49%，与总体人群（59%）基本一致；尽管样本量有限，但早期复发患者的反应较高（ORR：74%）,其他临床结果（见下表）。安全性与总体人群一致。原发难治和早期复发亚组各有1名患者发生3级CRS。2/45名（4%）原发难治患者和3/27名（11%）早期复发患者发生了与治疗相关的ICANS事件。
结论
无论对一线治疗反应如何，Mosun-pola在ORR和CR率方面均表现出持久的获益。对于难治或复发LBCL的患者，结果令人鼓舞。
解读
Mosunetuzumab治疗惰性淋巴瘤已获批,入局侵袭性NHL疗效待改善
Mosunetuzumab（Lunsumio®）是由罗氏集团旗下基因泰克（Genentech）开发的CD20xCD3 T细胞结合双特异性抗体。Mosunetuzumab通过同时靶向B细胞上的CD20和T细胞上的CD3，可以导致B细胞溶解和细胞死亡（图1）[1]。Mosunetuzumab作为首个获批应用于淋巴瘤领域的靶向CD20xCD3双特异性抗体,于2022年6月3日欧盟获批用于接受过至少两种先前系统治疗的成年人的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。采取剂量爬坡和固定给药周期的治疗模式：C1D1 1mg、C1D8 2mg、C1D15 60mg、C2D1 60mg、C3及以后周期D1 30mg,同时需要给予皮质类固醇、非甾体药物、抗组胺药物进行预先处理以及密切监测，包括细胞因子释放综合征（CRS）、严重感染和肿瘤溶解综合征等。对于达到完全缓解的患者，给予不超过8个周期的治疗。对于达到部分缓解（PR）或疾病稳定的患者，可应进行额外的9个周期的治疗（共17个周期），除非患者出现无法接受的毒性反应或疾病进展[2]。
Mosunetuzumab的批准基于一项剂量递增、多中心、I/II期试验（NCT02500407），该实验证实了Mosunetuzumab能够诱导并维持复发性或难治性NHL患者的完全缓解。结果显示对于侵袭性NHL患者（n = 129），CR率为19.4%，对于惰性NHL患者（n = 68），CR率为48.5%。在这两个患者人群中，CR的持续时间分别为22.8个月和20.4个月[3]。尽管Mosunetuzumab单药在侵袭性NHL的取得不错疗效,但是CR率仅为19.4%,有待进一步改善。
图1：Mosunetuzumab功能示意图
单枪匹马不敌联合ADC,优势互补或可撼动LBCL二线治疗格局
Mosunetuzumab和维泊妥珠单抗在难治/复发（R/R）DLBCL患者中分别展现出不错的抗肿瘤活性和可管理的毒性。前期临床研究表明Mosunetuzumab在R/R DLBCL患者中表现出良好的疗效和毒性特征，包括曾接受过CAR-T细胞疗法的患者，其总体反应率为42.0%，完全缓解率为23.9%[4]。维泊妥珠单抗是一种抗体偶联药物结合物，由抗 CD79b单抗和MMAE偶联而成，通过选择性与 CD79b 阳性细胞结合、细胞内化及释放MMAE诱导细胞凋亡, 维泊妥珠单抗与化疗免疫疗法联合治疗已被批准用于未经治疗和R/R DLBCL的治疗[5]。
Mosun-pola靶向恶性B细胞的不同组分，初步报告显示了安全性和有效性，支持将这种联合治疗作为固定疗程用于二线治疗、无法接受移植的LBCL患者。在推荐剂量组接受治疗的R/R LBCL患者中观察到的反应率为59.2％，其中45.9％的患者完全缓解。在近2年的随访中，中位无进展生存期为11.4个月，中位无疾病持续缓解时间尚未达到。接受过CAR-T细胞疗法和其他高风险亚群（DH/THL、HGBCL和原发性难治性疾病）的患者表现出了令人满意的疗效[6]。正如本摘要显示,在原发难治和早期复发DLBCL的患者中中观察到的反应率为58.3％，其中44.4％的完全缓解，显示出惊人的疗效。
以往的研究表明，单用Mosunetuzumab的在R/R DLBCL患者中的完全缓解率为24％，而维泊妥珠单抗的完全缓解率为13％。Mosun-pola联合疗法在总体人群中45.9％完全缓解率表明联合治疗策略具有协同作用,疗效显著提升。
原发难治和早期复发LBCL治疗是群星闪耀,也是路在何方?
LBCL是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，在一线治疗中，通常采用具有潜在治愈潜能的利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案，例如利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）或者利妥昔单抗与维泊妥珠单抗联合使用，加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（Pola-R-CHP）。然而，约有20-40%的LBCL患者对一线治疗耐药或在随后复发,特别是原发难治和早期复发患者预后更差[7]。
目前LBCL的二线治疗中，治疗策略正在演变，包括传统的挽救化疗缓解接受自体干细胞移植（ASCT）以及无法接受移植的患者或在早期复发的患者接受CAR-T细胞治疗等多种免疫靶向治疗。部分 R/R DLBCL 患者，ASCT可能是潜在的治愈方法,但高危亚组（如原发难治患者、早期复发患者以及具有高危因素和双打击基因重排的患者）需要不同的治疗方式。ZUMA-7和TRANSFORM 研究显示与SOC相比Axi-cel和 Liso-cel 的疗效非常显著,具有更高的缓解率和PFS[8]。Axi-cel和 Liso-cel已被FDA批准用于原发难治和早期复发大B细胞淋巴瘤患者的二线治疗作为是高危 R/R DLBCL患者的新标准治疗。但是对于适合接受CAR-T细胞疗法的患者也存在多个阻碍，包括费用昂贵、生产周期长和致命性不良事件的发生等。此外，约有50%的LBCL患者对CAR-T细胞疗法无效和治疗后复发,以及CAR-T细胞治疗后长期免疫抑制的影响仍存在许多问题，包括长期感染风险和疫苗接种应答。
新药的不断涌现似乎正在改变原发难治患者/早期复发LBCL患者的历史不良结局。如Pola-BR、tafasitamab联合来那度胺或loncastuximab tesirine等表现出不错的疗效获批用于临床。此外,随着BITE入局，glofitamab和epcoritamab单药也已获批应用,原发难治患者/早期复发LBCL治疗模式可能在未来发生完全转变。本研究Mosun-pola联合方案在原发难治和早期复发LBCL患者中相对较高的活性、持久的反应,有望成为一种现成的治疗选择用于患者的替代治疗。但是我们仍有很多问题需要解决,例如如何早期识别CRS的风险因素、确定药物最佳剂量和CRS的预防? 还有药物治疗的最佳持续时间、持久反应的预测因子? 如何选择合理的药物联合治疗模式? 以及不同治疗组合的先后顺序如何？
诚如上述,如何在众多治疗策略中寻找最优解,找到最有效的组合这些都需要时间,相信未来会给出更多的答案。
吴辉菁教授—湖北省肿瘤医院
黄英丹医生所解读的这篇摘要旨在评估Mosun-pola在原发难治或早期复发LBCL患者的疗效和安全性。该研究为原发难治或早期复发LBCL患者提供了潜在的后线治疗方案。研究显示Mosun-pola在后线治疗表现出良好的疗效和安全性。黄英丹医生全面解读了该研究，并指出了目前原发难治和早期复发LBCL治疗的主流治疗策略和难点。整体思路清晰，条理清楚，故予以推荐。
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1. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, Salles G, Ladetto M, Tonino SH, et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021, 32(3): 298-308.
2. Kang C. Mosunetuzumab: First Approval. Drugs 2022, 82(11): 1229-1234.
3. Budde LE, Assouline S, Sehn LH, Schuster SJ, Yoon SS, Yoon DH, et al. Single-Agent Mosunetuzumab Shows Durable Complete Responses in Patients With Relapsed or Refractory B-Cell Lymphomas: Phase I Dose-Escalation Study. J Clin Oncol 2022, 40(5): 481-491.
4. Bartlett NL, Assouline S, Giri P, Schuster SJ, Cheah CY, Matasar M, et al. Mosunetuzumab monotherapy is active and tolerable in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood Adv 2023, 7(17): 4926-4935.
5. US Food and Drug Administration. POLIVY prescribing information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2019/761121s000lbl.pdf (2019).
6. Budde LE, Olszewski AJ, Assouline S, Lossos IS, Diefenbach C, Kamdar M, et al. Mosunetuzumab with polatuzumab vedotin in relapsed or refractory aggressive large B cell lymphoma: a phase 1b/2 trial. Nat Med 2024, 30(1): 229-239.
7. Sehn LH, Gascoyne RD. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood 2015, 125(1): 22-32.
8. Duarte C, Kamdar M. Management Considerations for Patients With Primary Refractory and Early Relapsed Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2023, 43: e390802.
苏公网安备32059002004080号
