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【35under35】杜云博士：纳武单抗加伊匹单抗Versus仑伐替尼或索拉非尼作为一线治疗不可切除肝细胞癌的效果对比（CheckMate 9DW）

06月11日

作者：杜云

医院：陆军军医大学第一附属医院

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杜云

医师医学博士

陆军军医大学第一附属医院肿瘤科医师
瑞典卡罗琳斯卡医学院博士
科研经历：
2篇 JCR 1区、2篇 JCR 2区、1篇 JCR 3区
国际会议演讲两次
所获荣誉：
2018-2023 中国国家公派留学基金博士项目
2023 Robert Lundberg Memorial Foundation
2023 Virus Research Foundation
2021-2022 KI travel grants （3次）

ASCO2024解读文献

Abstract LBA4008

Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW

纳武单抗（NIVO）加伊匹单抗（IPI）Versus仑伐替尼（LEN）或索拉非尼（SOR）作为一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的效果对比（CheckMate 9DW）

摘要

背景

基于程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的一线疗法是未切除肝细胞癌（uHCC）的标准治疗（SOC），并且与索拉非尼（SOR）相比，显示出了更好的疗效；然而，预后仍然较差，且存在对具有长期效益的替代疗法的未满足需求。在CheckMate 040研究中，二线纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（IPI）在接受SOR治疗的肝细胞癌患者中显示出具有临床意义的疗效和可控的安全性，从而在美国获得加速批准。我们报告了评估NIVO+IPI与LEN或SOR作为uHCC患者一线治疗疗效和安全性的3期、开放标签、随机CheckMate 9DW试验的预先计划中期分析的首批结果（NCT04039607）。

方法

纳入先前未经治疗的HCC成人患者，这些患者不适合接受根治性手术或局部区域治疗，Child-Pugh评分为5-6，ECOG体能状态评分为0-1。患者按1:1的比例随机分配，接受NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg每3周一次（最多4个周期），随后接受NIVO 480 mg每4周一次，或研究者选择的LEN 8 mg或12 mg每日一次，或SOR 400 mg每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。NIVO最多给药2年。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括使用RECIST v1.1的盲法独立中心审查（BICR）的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

结果

共有668名患者被随机分配至NIVO+IPI组（n=335）或LEN/SOR组（n=333）；在LEN/SOR组的325名患者中，有275名（85%）接受了LEN治疗。经过中位数（range）为35.2（26.8-48.9）个月的随访，NIVO+IPI的中位OS为23.7个月，而LEN/SOR的中位OS为20.6个月（HR，0.79；95% CI，0.65-0.96；P=0.0180），NIVO+IPI和LEN/SOR的24 个月 OS率分别为49%（44-55）和39%（34-45）。NIVO+IPI的ORR高于LEN/SOR（36% vs 13%；P<0.0001）；NIVO+IPI中有7%的患者观察到完全缓解，而LEN/SOR中有2%的患者观察到完全缓解。NIVO+IPI的中位DOR为30.4个月，而LEN/SOR的中位DOR为12.9个月。

结论

与LEN/SOR相比，NIVO+IPI在未经治疗的uHCC患者中显示出具有统计学意义的OS益处，以及更高的ORR和持久性响应，且安全性可控。这些结果支持这种组合成为uHCC的潜在新型一线SOC。临床试验信息：NCT04039607。

解读

仑伐替尼（LEN）是一种多靶点抑制剂，主要用于治疗多种类型的癌症，包括肝细胞癌。索拉非尼（SOR）一种口服多激酶抑制剂，已被批准用于治疗晚期肝细胞癌。

索拉非尼和仑伐替尼是肝癌一线系统抗肿瘤治疗。索拉非尼是第一个被批准用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。仑伐替尼已被证实对于肝功能为Child-Pugh A级的不可切除晚期肝癌患者是一种有效的治疗选择。在临床Ⅲ期对照研究中，仑伐替尼的总体生存期与索拉非尼相当，满足了非劣效性的标准。更值得一提的是，接受仑伐替尼治疗的患者在中位无进展生存期（PFS）方面显著优于索拉非尼组，显示出疾病进展风险降低了34%，并且其客观缓解率（ORR）也高于索拉非尼^[1]。纳武单抗（NIVO）是一种PD-1抑制剂，能够激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞伊匹单抗（IPI）是一种抗CTLA-4抗体，可以解除T细胞上的抑制信号，从而增强免疫反应。

针对双免疫疗法在不可切除的HCC，之前也有研究，根据I/II期CheckMate-040研究的数据，这一治疗组合显示出显著的治疗效果，其客观缓解率（ORR）高达33%，其中8%的患者实现完全缓解（CR），24%的患者实现部分缓解（PR）。这一治疗方案的引入不仅提高了总体缓解率（ORR），还显著延长了患者的缓解持续时间（DOR），为索拉非尼耐药后的肝癌患者带来了显著的生存益处^[2]，已被美国FDA批准为非转移性肝癌的二线用药^[3]。在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（PD-L1≥1%）中，双免疫疗法纳武单抗联合伊匹木单抗成为FDA批准的一线治疗方法 ^[4]。

本研究旨在纳武单抗（NIVO）加伊匹单抗（IPI）作为一线治疗方案，与当时的索拉非尼或仑伐替尼标准治疗方案相比的效果。纳武单抗（NIVO）加伊匹单抗（IPI）组的36个月OS率为38%，而仑伐替尼（LEN）或索拉非尼（SOR）的OS率为24%，差异显著，并显示出随时间推移维持的效果。与单独使用LEN或SOR的13%的患者反应率（ORR）相比，组合使用的客观反应率（ORR）为36%（P < 0.0001）。组合用药组中最常发生的治疗相关不良事件（TRAEs）包括瘙痒、肝炎和皮肤反应。与单独使用LEN或SOR的10%的患者相比，18%的组合用药组患者因TRAEs而中断治疗，大多数免疫介导的不良事件为可控的1/2级反应。

这些研究将为不可切除肝癌的一线药物选择提供新的选项。

指导老师点评

李建军教授—陆军军医大学第一附属医院

CheckMate-9DW开展后，已有两种新方案被确立为不可切除肝细胞癌的一线标准治疗。基于IMbrave150试验的结果，FDA批准了阿替利珠单抗加贝伐单抗的方案，该试验显示与索拉非尼相比，疾病进展或死亡风险降低了42%，总反应率为28% ^[5]。基于HIMALAYA试验的结果，FDA批准了曲美木单抗加度伐利尤单抗的方案，该试验显示与索拉非尼相比，疾病进展或死亡风险降低了22%，客观反应率为20.1%^[6]。

但是，大约70%的肝细胞癌患者对免疫疗法组合没有反应。结合CheckMate-9DW这项研究，目前为第一线治疗环境中为我们提供了三种选择：纳武单抗（NIVO）加伊匹单抗（IPI）、阿替利珠单抗加贝伐单抗、曲美木单抗加度伐利尤单抗。未来最好有一个临床研究来比较这三种方案的优劣。

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参考文献

1. Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391(10126):1163–73.
2.    Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial - PubMed [Internet]. [cited 2024 May 30];Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33001135/
3.    Saung MT, Pelosof L, Casak S, et al. FDA Approval Summary: Nivolumab Plus Ipilimumab for the Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma Previously Treated with Sorafenib. Oncologist 2021;26(9):797–806.
4.    Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2019;381(21):2020–31.
5.    Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020;382(20):1894–905.
6.    Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid 2022;1(8):EVIDoa2100070.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

【35under35】杜云博士：纳武单抗加伊匹单抗Versus仑伐替尼或索拉非尼作为一线治疗不可切除肝细胞癌的效果对比 （CheckMate 9DW）

【35under35】杜云博士：纳武单抗加伊匹单抗Versus仑伐替尼或索拉非尼作为一线治疗不可切除肝细胞癌的效果对比（CheckMate 9DW）