北京大学肿瘤医院 I期临床病区 副主任医师
主要研究方向：消化系统肿瘤早期新药研发与转化研究
学术任职：中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会统计小组成员
北京癌症防治学会消化道肿瘤精准治疗专业委员会委员
发表SCI、核心期刊文章：10余篇，包括：Nature medicine综述1篇
主持：吴阶平临床肿瘤专项课题1项、希思科青年基金1项、
院内专项基金1项
参与：北京市自然基金面上项目、医管局“青苗人才”项目
参与编写：《中国肿瘤整合诊治技术指南--肿瘤药物临床研究》
ASCO2024解读文献
Abstract 2501
Claudin18.2-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell-Therapy for Patients with Gastrointestinal Cancers: Final Results of CT041-CG4006 Phase 1 Trial
靶向Claudin18.2抗原嵌合受体T细胞（CT041）在晚期胃肠道肿瘤的I期临床研究：CT041-CG4006研究最终结果
摘要
背景
自体Claudin18.2抗原嵌合受体T细胞（CAR-T），CT041（satricabtagene autoleucel/satri-cel），已在胃肠道肿瘤中开展临床研究。CT041-CG4006临床研究（NCT0387897）的中期研究结果已于2022年6月发表，本次将展示该研究的最终结果。
目的
该研究为开放、单臂、I期临床研究，其主要研究目的为评估CT041在Claudin18.2阳性的进展期胃肠道肿瘤患者中的安全性和初步有效性。
方法
该I期临床研究分为剂量爬坡和剂量扩展2个阶段。其中剂量爬坡阶段包括3个剂量组：250×106, 375×106, 500×106和 1000×106个细胞，采用改良“3+3”剂量爬坡原则进行剂量探索。剂量扩展阶段包括4个队列，分别是队列1：CT041单药用于进展期胃肠道肿瘤；队列2：CT041联合PD-1单抗用于进展期胃肠道肿瘤；队列3：CT041作为胃癌一线治疗后维持治疗；队列4：CT041用于既往抗Claudin18.2失败的患者。主要研究终点为安全性；次要研究终点包括：疗效（根据RESCIST v1.1标准）、药代动力学特点和免疫原性。
结果
从2019年3月26日至2024年1月26日，共98例患者接受CT041治疗，包括：胃癌73例、胰腺癌10例、胆管癌4例，肠癌8例，其他肿瘤3例。所有入组患者中，89例接受250×106剂量组，6例接受375×106剂量组, 3例接受500×106，中位随访时间：29.7（范围：1.2-35.5）个月。根据剂量爬坡阶段结果，选择250×106剂量组用于本研究剂量扩展阶段。最常见的3级及以上的治疗相关不良反应为清淋相关的血液毒性。无剂量限制毒性、治疗相关死亡和免疫效应细胞相关的神经系统毒性。96.9%的患者发生了细胞因子释放综合症（CRS），均为1-2级。发生胃黏膜损伤的患者8例，其中7例为1-2级，1例为3级糜烂性胃炎，经治疗后恢复。在入组的98例患者中，客观有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别是：37.8%和75.5%；中位无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别是：4.4个月（95%CI 4.0，6.0）和8.4个月（95%CI 7.0，10.0）。在所有接受CT041单药的可评估疗效的胃癌患者中，有可测量病灶共47例，ORR和DCR分别为：57.4%和83.0%；可生存评估的55例患者中，中位PFS和OS分别为：5.8（95%CI 4.2, 8.4）个月和9.7（95%CI 7.1, 14.4）个月。
结论
Satri-cel/CT041在复发难治的Claudin18.2阳性的胃肠道肿瘤患者中有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。
解读
CT041（Satri-cel）是全球首个中国自主研发的自体靶向Claudin18.2抗体嵌合T细胞。该研究首次探索了CT041/ Satri-cel在晚期复发难治胃肠道肿瘤，尤其是胃癌患者中的安全性和疗效，实现了细胞治疗在实体瘤和胃癌中的首次突破，是CAR-T细胞治疗在晚期胃癌治疗中里程碑式研究。笔者将从该研究的设计、安全性、疗效等方面进行解读，希望有助于临床医生更全面的了解细胞治疗在胃癌的研究现状和存在问题。
1. 在Claudin18.2阳性胃癌中探索CAR-T治疗安全性和疗效的意义
胃癌作为中国高发病率、高死亡率的恶性肿瘤，其有效的治疗靶点较少（仅HER2、PD-L1、VEGFR2），治疗药物相对匮乏[1-4]。Claudin18.2作为胃癌中的新型、有效靶点，为胃癌的治疗提供了新的方向。现有靶向Claudin18.2的获批药物zolbetuximab存在靶点表达要求高（≥2+/70%）、单药有效率低、“中靶脱瘤”毒性发生率高等局限性[5,6]。尽管其他靶向Claudin18.2的单抗、双抗、ADC仍在不断研发中，但是连续反复用药、需与化疗药联合、累积毒性等因素对胃癌的预后改善有限[7-9]。因此，针对Claudin18.2的其他新药探索空间巨大。
CAR-T细胞是利用基因工程技术将T细胞激活并安装上肿瘤嵌合抗原受体，使其专门识别体内肿瘤细胞，通过免疫作用释放大量、多种效应因子，高效杀灭肿瘤。目前CART细胞治疗已在血液系统肿瘤迅速发展并观察到良好效果[10]。我中心团队利用多重免疫荧光技术对Claudin18.2阳性胃癌肿瘤免疫微环境（TME）进行探索，发现Claudin18.2阳性胃癌肿瘤细胞周围可见更多的非耗竭CD8+ T细胞、辅助T细胞浸润以产生更强的细胞毒性效应，提示：Claudin18.2阳性的胃癌具有更活跃的免疫微环境，CAR-T细胞治疗具有前景[11]。
2. 开展CART细胞治疗开展临床研究时，初始剂量的确定、治疗频率、剂量爬坡设计可能需要优化
该研究在临床前研究阶段，根据传统的小鼠的体内药效动力学试验和急性毒性试验结果，设定首个CT041探索剂量为5 ×108[12, 13,图1]。但在实际研究中证实，这一剂量明显高于推荐剂量。由于CT041制备所需的T细胞来源于患者自身的T细胞，不同个体间T细胞差异很大；传统的临床前初始剂量确定方法无法应对这一差异，导致初始剂量确定可信度偏低，为临床研究安全性探索带来了潜在风险。如何解决这一差异带来的影响，为CAR-T治疗设定新的初始剂量确定模式，是后续需要解决的问题。该研究在实际治疗过程中，部分患者接受1次细胞回输即可达到很好的治疗效果，并维持较长时间，未来用药频次如何确定，根据体内细胞扩增情况、临床症状、肿瘤变化情况等综合评估是否需要再次回输，或者是有其他监测指标，尚需要进一步探索。
其次，该研究作为首个在Claudin18.2阳性胃癌中开展的临床研究，其剂量爬坡设计沿用的是I期临床研究中较为传统的改良“3+3”剂量爬坡设计，在当时研究设计时有例可循。但是，我们知道“3+3”剂量爬坡是基于“毒性随剂量递增而递增”这一假设。而CAR-T细胞通过静脉注入人体后，会在患者体内增殖，导致剂量与暴露关系高度可变；组织分布情况差异、CAR-T的设计、肿瘤负荷、个体免疫情况加重了这一关系的不确定性[14]。这些特征均提示“3+3”剂量爬坡方法可能不是探索CAR-T细胞治疗的II期推荐剂量（RP2D）的最佳方式。目前随着CAR-T细胞治疗在实体瘤的研究增多，部分研究也开始采用“BOIN”、“mTPI-2”等剂量爬坡设计，以期利用统计学模型计算方法获得更优选的RP2D。或许在不远的将来，基于CAR-T的特殊性，可能会建立新型的剂量爬坡原则，我们拭目以待。
（图1. CT041-4006研究设计）
3. 靶向Claudin18.2-CART细胞治疗的安全性管理
该研究的安全性分析显示：CT041治疗毒性主要来源于回输前清淋化疗和细胞回输后的CRS等。清淋化疗最常见的3级以上不良反应是骨髓毒性，在临床实践中可控，并且对后续的细胞回输无影响。在细胞回输的过程中CRS的发生率96.9%，但均为1-2级。没有神经毒性综合征（ICANS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），整体安全性优于既往所有的CART研究报道。Claudin18.2靶点相关毒性：胃黏膜损伤的发生率为8.2%（n=8），总体发生率不高，其中包括1例为3级胃黏膜损伤，在积极对症治疗后可好转。在实际临床实践中，在处理CRS时可能会引入托珠单抗、激素类等药物的治疗，这些药物对CT041的疗效未见显著的影响[13]，不过后续相关治疗经验尚需进一步病例累积。
4. 靶向Claudin18.2-CART细胞治疗的疗效优化和联合方案的选择
本次该研究（CT041-CG4006）报告的最终果于2024-6-3与ASCO口头报告在Nature Medicine同步发表。复发难治的胃癌患者接受CT041单药的ORR：54.7%，中位PFS 5.8个月，中位OS 9.7个月，这一结果超过了所有获批的胃癌后线治疗的方案，有望成为胃癌后线的标准治疗。并且，接受CT041治疗的患者，大部分完成1-2次回输就获得了较好疗效和较长的疾病稳定时间，用药频次较目前在研的单抗、双抗、ADC等药物显著减低，减少了因反复用用药导致毒性累积的风险。打破了患者“生命不息，治疗不止”的传统观念，提高了用药的便捷性和患者的生活质量，降低患者的心理负担，具有良好的临床应用价值。
其次，该研究纳入的患者Claudin18.2阳性患者为（2+/40%及以上），较GLOW、SPOTLIGHT研究的纳入人群更为宽泛，扩大了治疗适应人群。对于Claudin18.2高表达（≥2+/70%），无肝、骨转移的患者中位mPFS可达8.4个月，中位OS可达13.1个月，为获益人群筛选提供了临床病理特征；但基因水平及更深层次的疗效预测标志物尚在进一步探索中。在血液系统肿瘤中，治疗后靶点缺失是导致CAR-T治疗获得性耐药的重要原因[15]。而Claudin18.2在胃癌中的表达则相对稳定[16]，因此，对于既往接受过Claudin18.2靶向治疗的患者，再次尝试Claudin18.2治疗也值得继续探索。
再次，基于CT041在后线治疗的良好疗效，该研究尝试了将CT041用于一线治疗后的序贯治疗，中位的PFS可达15.2个月，为CT041向前线治疗推进提供基础。笔者考虑，在前线治疗时，自体T细胞采集时机较后线治疗提前，患者整体的免疫系统未受到长时间化疗打击，T细胞活性与功能较好可能有关。同时，该研究提前完成T细胞采集的患者，中位PFS、OS有延长趋势，也部分印证的笔者的想法。
最后，CAR-T治疗的联合方案选择也是临床关注的问题。基于PD-1与CAR-T有抗肿瘤协同作用，并且PD-1能改善胃癌患者生存的考虑，该研究探索了CT041联合PD-1在胃癌的安全性与疗效。虽然毒性发生率未见明显增加，但疗效增加亦不明显；其原因尚需后续探索，笔者考虑与Claudin18.2阳性TME中PD-L1表达偏低有关[11]。除了PD-1治疗之外，CT041是否考虑与其他药物联合也是未来值得探索的方向之一。
CT041作为一个新型的胃癌治疗方法，无论在安全性和疗效上都获得突破性成果，成为CAR-T在实体瘤治疗中的里程碑。回顾研究过程，无论在初始剂量设定，剂量爬坡设计，用药频次，安全性管理，疗效优化，疗效预测标志，甚至PK、PD的分析方面都给大家留下问题尚待解决。期待在CT041后续探索的过程中针对上述问题的解决提供更多数据和方向，为同类型研究作好标杆。
龚继芳教授—北京大学肿瘤医院
CAR-T细胞治疗作为晚期胃肠道肿瘤的新型治疗模式，在胃癌中看到了良好的治疗前景。CT041作为首个Claudin18.2-CAR-T，基于Claudin18.2阳性胃癌的肿瘤微环境特点，设计研究探索CT041在晚期Claudin18.2胃肠道肿瘤的安全性和初步疗效，兼顾了药物类型、研究设计的独创性。刘丹博士翻译并解读的这篇摘要着眼于靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞治疗（CT041）在Claudin18.2阳性复发难治的晚期胃癌治疗中的应用价值。从早期临床研究的角度和临床问题的角度对研究结果进行了分析，在肯定CT041在胃癌治疗前景和地位的同时，提出Claudin18.2 CAR-T细胞治疗早期临床研究有待优化和解决的问题。
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