浙江大学医学院附属第二医院大肠外科医师
浙江省医学会肿瘤外科分会青年委员
浙江大学肿瘤学博士
美国弗罗里达州立大学医学院访学2年
以第一及共一作者身份在Advanced Science, Journal for Immunotherapy of Cancer, Cancer Letters 等杂志上发表文章
2024 ASCO解读文献
Abstract 4009
Efficacy of disitamab vedotin (RC48) plus tislelizumab and S-1 as first-line therapy for HER2-overexpressing advanced stomach or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, single-arm, phase II trial (RCTS)
维迪西妥单抗（RC48）联合替雷利珠单抗和S-1作为一线疗法治疗HER2过表达的晚期胃或胃食管交界腺癌的疗效：一项多中心、单臂II期临床试验。
摘要
背景
曲妥珠单抗联合免疫治疗和化疗提高了人类表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达胃癌或胃食管结合部癌（Gastric cancer/Gastroesophageal junction cancer，GC/GEJC）患者的总体反应率（Objective response rate，ORR）和无进展生存期（Progression-free survival，PFS），提示靶向治疗联合免疫治疗和化疗在HER2过表达胃癌患者上具有潜力。然而，该方案下患者总体生存率（Overall survival，OS）未出现明显提高，且对于PD-L1综合阳性评分（Combined positive score，CPS）<1的患者也没显示出益处。维迪西妥单抗（RC48）是一种靶向HER2受体的抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC），通过定向释放药物，或能引起肿瘤细胞免疫原性死亡，激活肿瘤免疫微环境。临床前数据表明对HER2过表达肿瘤，维迪西妥单抗具有优于曲妥珠单抗的疗效，且在晚期HER2过表达GC/GEJC的后线治疗中也证明了其疗效。该临床试验（NCT05586061）是一项评估维迪西妥单抗联合免疫治疗（替雷利珠单抗）和S-1用作HER2过表达GC/GEJC一线治疗的疗效和安全性的II期临床试验。
方法
这是一项单臂、多中心、II期临床试验，针对HER2过表达的转移性或不可切除的GC/GEJC患者进行一线治疗。参与者每三周接受一次维迪西妥单抗（2.5 mg/kg）、替雷利珠单抗（200 mg）和S-1（40-60 mg，每日两次，服用14天）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。主要终点是ORR，次要终点包括疾病控制率（Disease control rate，DCR）、PFS、OS和安全性（图1）。
图1.研究设计
结果
共有来自8个中心的47名患者入组，中位年龄65岁（39至81岁），37名男性，37例为GC，8例为GEJC，全部为腺癌。其中30例（63.8%）为HER2 IHC 3+，11例（23.4%）为HER2 IHC 2+/FISH+，6例（12.8%）为IHC 2+/FISH-。PD-L1 CPS≥5和≥1的患者分别占14.9%和36.2%。（Table 1）在中位随访116.5天期间，患者接受了中位5个周期的治疗。截至2024年1月20日，共有40名患者纳入疗效分析，44名患者纳入安全性分析。ORR达到95.0%（38/40，95% CI：83.1-99.4%），临床完全缓解率为20.0%（5/40，95% CI：4.2-26.8%），DCR为100.0%（95% CI：91.2-100.0%）。中位PFS和OS尚未达到，而6个月和9个月PFS率分别为100.0%和80.8%，6个月和9个月OS率分别为100.0%和83.8%。HER2 IHC 3+、IHC 2+/FISH+和IHC 2+/FISH-组之间的ORR无显著差异（分别为93.3%、100.0%、100.0%）。PD-L1 CPS≥1或<1的患者ORR分别为100.0%和92.9%。（Table 2）一名IVA期GC患者（cT4bN3M0，HER2 3+，CPS 0）和另一名IVB期GEJC患者（cT3N2M1，HER2 2+/FISH+，CPS≥5）接受了根治性手术，两者均达到了病理完全缓解。40.9%的患者出现了3/4级治疗相关的不良事件，主要是中性粒细胞减少、疲劳和腹泻。
结论
维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和S-1的疗法在HER2过表达的晚期GC/GEJC患者的一线治疗中表现出令人振奋的疗效和可控的安全性。这些发现值得进一步探索该方案的有效性。
解读
1. ADC改变HER2过表达胃癌靶向治疗格局，但存在局限性
大约15-20%的晚期胃癌或胃食管结合部癌存在HER2的过表达或扩增。在过去的二十年里，曲妥珠单抗是唯一可用于这类患者的HER2靶向药物。直到最近，新型抗体-药物偶联物的开发，如德曲妥珠单抗（T-Dxd）、维迪西妥单抗和ARX788，彻底改变了HER2过表达G/GEJC的治疗格局。随着德曲妥珠单抗在美国和日本获批用于治疗HER2过表达晚期G/GEJC患者，以及维迪西妥单抗在中国获批用于HER2过表达患者，G/GEJC患者的生存率最近有所提高。
尽管HER2靶向的ADC取得了显著成功，但只有部分患者能从ADC单药治疗中获益，ORR在24.8%到43.0%之间，PFS在4.1到5.6个月之间[1–3]。此外，研究报道靶向HER2的ADC药物还存在不良反应，包括剂量限制性毒性如骨髓抑制，以及非靶点相关性毒性。例如，间质性肺病/肺炎是德曲妥珠单抗的一个重要不良事件[1]。
图1. 本研究目前的PFS/OS数据（数据来自本研究ASCO上的口头报道）
2. 靶免协同为HER2过表达胃癌治疗带来新启示
多项转化研究表明，与HER2阴性胃癌相比，HER2过表达晚期胃癌具有更为炎性的免疫微环境，因此免疫治疗的加入可能会增强HER2靶向ADC的疗效[4,5]。以KEYNOTE-811研究为代表的PD-1抑制剂与HER2靶向抗体的组合已进入临床研究，并在HER2过表达胃癌中显示出良好的疗效和耐受性[6,7]。RC48-C013研究表明，对于HER2表达的胃癌或胃食管结合部癌患者，在二线治疗中应用维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗具有良好的安全性和显著的治疗反应性[8]。
此次ASCO上刘联教授报道的这项研究更是把维迪西妥单抗联合免疫治疗及化疗的方案推进至晚期胃癌的一线治疗（以下解读数据来自刘联教授2024 ASCO上的口头报道，较摘要数据有更新）。值得一提的是，该研究的一个重要亮点是入组患者中有12.8%是HER2 2+/FISH阴性，这在过去的研究中很少见。此外，约60%的患者PD-L1 CPS<1，而这类患者在以往的大型Ⅲ期研究中结果通常是不理想的。尽管患者的基线特征不佳，维迪西妥单抗联合免疫治疗和化疗仍然达到了超过90%的ORR，其中HER2 2+/FISH阴性和PD-L1 CPS<1患者的ORR也超过了80%，显著优于先前的研究结果，显示出良好的近期疗效（图2）。而在长期疗效方面，1年的PFS和OS也较之前的研究有显著提高（图1）。
图2. 截至目前不同亚群的ORR和DCR分析
（数据来自本研究ASCO上的口头报道）
ADC不仅旨在靶向癌细胞，还可调节免疫微环境，例如诱导免疫原性细胞死亡、激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性和树突状细胞，增加T细胞活性并上调PD-L1的表达，从而与免疫治疗产生潜在的协同作用。体内外研究均报导了PD-1和HER2靶向ADC同时阻断的协同抗肿瘤效应。因此，在本临床研究中我们观察到的ADC与免疫治疗联合的益处可能源于HER2过表达胃癌本身较为炎性的免疫微环境，以及ADC作用后导致的局部炎症微环境的改变（图3）。这也解释了在CPS<1的患者中，仍然观察到92.9%的高反应率的现象。
对于该研究中，HER2 2+/FISH阴性患者对维迪西妥单抗联合免疫治疗和化疗组合的高反应性，或许与HER2阴性胃癌具有更高的免疫原性相关[9]。同时，既往的研究表明，维迪西妥单抗具有强烈的“旁观者效应”，这也可能是该类患者获益的原因之一。后续进一步增加样本量若得到类似的结论，或许意味着HER2 ADC联合免疫治疗及化疗的组合可能会进一步拓展HER2靶向治疗边界，更多的患者能够从该方案中获益。
图3. ADCs 引起肿瘤细胞免疫原性死亡，协同免疫治疗提高抗肿瘤效果。缩写: ADC, Antibody-drug conjugate; HMGB1, High mobility group box 1; ATP, Adenosine triphosphate.
3. 本研究的局限性和新启示
在靶免协同治疗HER2过表达胃癌的过程中，疗效结果可能受到多种因素的影响，包括肿瘤异质性、HER2表达随时间的变化以及不同中心对HER2免疫组化状态评估的差异。在该研究中这些因素需要进一步考量，通过重新活检和集中评估来确认其影响。此外，本临床研究的样本量较小，需要进一步扩大样本量以增强数据的说服力。
值得注意的是，由于肿瘤的异质性，靶向治疗过程中HER2过表达肿瘤细胞的比例可能逐渐减少，而残留的HER2阴性肿瘤细胞对靶向药物不敏感。本研究的一大启示是，免疫治疗药物和化疗药物的加入可能部分解决这一问题。因此，肿瘤治疗是一个系统性、综合性的工作，需要结合多种手段来延长患者的生存时间并提高生活质量。
总体而言，此项单臂研究获得了初步成功，HER2 ADC联合免疫治疗及化疗的组合方案具有非常可观的应用前景，值得进一步开展大型的Ⅱ期或Ⅲ期随机对照研究进行结果的验证。
滕理送教授—浙江大学医学院附属第一医院
点评选题新颖，选择治疗难度大、治疗方法不充分的晚期胃癌临床试验进行点评。该青年学者对HER2过表达晚期胃癌的治疗困境进行了较好的提炼，对研究设计的创新点和临床价值进行了科学的点评，并对研究结论的局限性提出自己的独到见解。建议还可以进一步对靶向+化疗+免疫三联疗法对HER2低表达晚期胃癌的潜在价值进行进一步的延伸。点评还对临床试验结果背后蕴含的肿瘤免疫微环境机理进行了阐述和猜想，为进一步的临床到基础的研究提供了方向。总体而言，该青年学者对该临床试验的研究背景调研到位，对研究设计理解深刻，点评切中要害，对未来的临床研究展望合理，对基础研究的延伸讨论符合科研逻辑。反映该青年学者有着扎实的临床试验解读基础和较高的科研素养。
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